新藥研發更加依賴利益各方網絡關系

未來，新藥的出現將更多地依托于利益相關方組成的網絡關系。這些利益相關方將會根據自身的能力與彼此間的共識有效地分擔風險與收益。當下，全球制藥領域正面臨更為嚴峻的挑戰：“重磅炸彈”藥物的專利紛紛到期、公眾對醫療產品信心的逐漸喪失、報銷壓力不斷上升、研發費用日益攀升等等。盡管全球制藥界一直在不斷提升研發效率，但將原研新藥真正投放市場的過程卻是時間漫長、代價昂貴且充滿風險的。

據此，可以作出兩大判斷：一是現行的新藥研發模式已經不可持續；二是未來新藥的出現將更多地依托于利益相關方組成的網絡關系，網絡中包括大中小型生物制藥企業、科研部門、研發外包機構、公私部門合作聯盟、患者組織等，這些利益相關方將會根據自身的能力與彼此間的共識有效地分擔風險與收益。

牢控研發模式轉型先機

為進一步探索本土研發新途徑，我們不妨將申報的新藥按照原創屬性分成三大類即完全自主研發型（Self-originated）、被授權開發型（Licensed-in）、對外授權開發型（Licensed-out）。在這三類新藥中，被授權開發型新藥的審批通過率最高，自主研發型次之，對外授權開發型新藥最低。其主要原因是：被授權開發型新藥在授權之前就已經過了一定的臨床試驗或藥物篩選，并且在選擇合作方時，專利擁有者會盡量挑選最具潛力或具一定實力的候選人，故被授權開發型新藥具有了一定的“篩選效果”。

實踐證明，被授權開發型新藥通常是在臨床Ⅰ期或Ⅱ期后轉讓，最終通過率為27%，而完全自主開發型新藥最終通過率為16%。需要指出的是，在臨床Ⅲ期和上市審評階段，兩種類型藥物的通過率基本相同。

事實上，1995～1999年，美國FDA的新藥批準數量增長了50%，達到自上世紀70年代以來的最高峰。客觀上講，這主要是美國FDA在《處方藥消費者付費法案》（PDUFA法案）出臺后，集中清理積壓申報批件的結果，并非制藥產業進入了高產期。在最近5年時間里，平均每年獲批的新藥數量就基本與上個世紀90年代中期之前相當。

一般來說，中樞神經系統藥物和抗癌藥物需要的臨床試驗時間較長，而抗生素藥物的臨床試驗時間相對較短。近年來，由于投放市場的新藥數量大幅減少，全球制藥公司已很難維系持續上升的研發開支，這一形勢正變得愈加嚴峻。

在新藥開發方面，選擇哪類產品或在哪類疾病領域投入力量，是制藥企業面臨的關鍵選擇。在企業作出重大決策之前，必須考慮至少三個問題：市場機會，包括競爭態勢、報銷體制等；靶點的確定，特別是腫癌、糖尿病、中樞神經系統等疾病，受到多基因網絡調控，僅瞄準單一靶標不易奏效；可能面臨的風險，如治療神經系統紊亂和癌癥的藥物具有較大市場空間，但必須考慮其開發周期較長且失敗率較高。不過由于科研部門有關抗癌藥物研發的新成果層出不窮，加上相對寬松的報銷環境，可在一定程度上抵消開發成本。心血管藥物、抗生素藥物等領域“藍海”特征明顯，這些領域報銷壓力較大、不斷面臨仿制藥企業的挑戰，開發必須十分謹慎。

相對來說，在今后相當長一段時間，治療神經系統紊亂和針對超級病菌的藥物具有較好的市場前景。

以神經系統紊亂為例，該疾病正成為北美和歐洲地區民眾生活不能自理的最主要成因，40%患者的生活不能自理源于此種疾病。美國因神經系統紊亂疾病造成的經濟損失每年高達2000億美元。從藥物開發的角度而言，神經系統疾病因多種病因導致出現各種復雜癥狀，加之大多數是慢性疾病，臨床前的藥物篩選較為困難，且臨床樣本量大而復雜，費時費錢，故幾乎沒有太多新的、更有效的產品陸續投放市場。對此，必須引起高度重視。此外，就大分子和小分子藥物而言，以單抗、重組蛋白質為代表的大分子藥物臨床試驗通過率較小分子藥物要高出很多，從近年來的審批情況可窺一斑。

應對模式變化

目前，全球制造業及企業的產品開發戰略正經歷巨大變化，舊的藥物研發模式亟待轉型。其中，在新藥物發現領域，基于靶點的高通量藥物篩選逐漸成為重要途徑之一，符合藥物發現規律，且技術相對成熟的，其藥物評價可以形成長期資源。

隨著生命科學及生物技術的迅猛發展，藥物創新已經從泛泛合成、普遍篩選的簡單模式發展為“分子機理研究—靶點確認—分子設計—先導化合物合成—藥理研究—早期評價”相結合的新模式。

此外，如何在藥物開發早期及體外藥理學研究階段便對具有生物活性的化合物開展臨床有效性、潛在毒副作用的有效預測，以降低先導化合物的后期開發風險，也是構建新模式必須解決的問題。

更重要的是，在新藥開發的組織形式上，單一的獨立開發已經讓位于合作聯盟、功能性外包等。近年來，全球已有超過半數的研發后期儲備化合物源于外部開發，這種外部化在大多數情況下通過許可授權、項目合作等形式實施。實踐證明，研發外包在大幅減少研發成本，降低風險集中度方面已經發揮了重要作用。

為進一步提高研發投資的回報率，近年來，越來越多的制藥公司尋求更新的融資與協作模式，包括將資源投入與金融投資脫鉤，日常運營控制與資產權力脫鉤，以便獲得下游最大的回報，最大程度地降低前期風險。與合同研究機構、發展中國家的企業或私募基金投資者開展合作，亦可以在掌握控制權和未來升值潛力的前提下，降低藥企開發成本，并利用外部產能與合作方共同分擔金融風險和內部開發風險，構建“完全一體化的藥物研發網絡模式”，正成為新藥開發的新選擇。

當前，我國已成為全球最大的醫藥市場、最大的醫藥產品生產基地之一，在不久的將來，還將有望成為全球最大的研發中心之一。這其中既有跨國制藥企業的參與，亦有越來越多中國藥企的身影。應深入研究和分析當前國際藥物研發的新趨勢和我國面臨的形勢特點，并對促進我國重大新藥創制提出符合本土企業特點的新思路、新舉措，以便在白熱化的國際競爭中勝出。

來源：科學時報 作者：許銘

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