肝源性糖尿病發病機制研究進展

　　肝源性糖尿病hepatogenous Diabetes，HD由Narmyn于1906年最早定義本病，泛指繼發于各種慢性肝實質損害的糖尿病，臨床表現與2型糖尿病相比不明顯，較少伴隨微血管病變，且與1型和2型糖尿病的發病機制也不完全相同。目前認為肝臟、肌肉、脂肪等各種組織中胰島素抵抗繼發高胰島素血癥是HD形成的主要病理生理基礎，同時胰島素代謝異常、肝損害產生的毒性代謝產物引起繼發性損害等也可能相關。肝臟是攝取、儲存、合成與代謝葡萄糖的主要場所，在機體糖代謝中起著重要的作用，主要通過糖原的合成和分解來調節機體的血糖水平，使血糖維持在正常范圍之內。在肝病患者中，其肝臟維持血糖穩定的代謝途徑受損，引起胰島素抵抗和胰島β細胞敏感性受損導致糖代謝紊亂。

　　我國20歲以上普通人群中糖尿病發病率約為9.7%，而肝病患者糖尿病發生率高達27%，其中丙型病毒性肝炎繼發HD發病率為24%～39%，乙型肝炎患者繼發HD的發生率為2.5%～12.7%，酒精性肝病繼發HD的發病率為11.5%，肝硬化患者中糖尿病發生率為30%，肝癌患中HD發病率男性為27%，女性為2%。目前發現糖尿病有可以加重肝功能損害，增加肝硬化、肝癌及其他并發癥的風險。我國是乙型肝炎的高流行區，目前發病率為7.8%，因此我國HD主要為慢性乙型肝炎基礎上繼發HD，尤其是乙型肝炎肝硬化基礎上繼發HD，而國外主要為脂肪肝和丙型肝炎基礎上繼發HD。現對臨床上常見的HD發生機制進行綜述，以期望能為HD的預防提供幫助。

　　一、病毒性肝炎基礎上HD發病機制

　　目前乙型肝炎患者是否繼發HD，意見并不統一。Custro等認為某些乙型肝炎患者伴有的血糖異常與丙型肝炎引起的HD類似，而有研究則認為HBV感染與胰島素抵抗無關，甚至對胰島素抵抗的產生有抑制作用。HBV具有廣泛侵蝕性，除侵犯肝臟外，還在許多肝外組織中被檢測到。Gutierrez-Grobe等在HBV DNA陽性乙型肝炎肝硬化患者的胰腺結構在電鏡下發現超微結構發生改變，并且存在HBV顆粒。因此認為HBV可以直接對胰腺造成損害，破壞胰島β細胞引起胰島素分泌異常，包括成熟胰島素分泌減少或分泌較多不成熟的“假性胰島素”。除病毒的直接損害外，病毒感染機體繼發產生的免疫性損害可能更為重要，尤其是胰腺SS細胞反應。另外，對干擾素的應用是否影響血糖也成為目前關心的話題，各項研究結果不一，仍有爭議，對此尚需大規模臨床對照研究進行觀察。部分學者認為無肝硬化的慢性乙型肝炎患者并不繼發HD，因為無肝硬化的慢性乙型肝炎患者中糖尿病的發病概率并沒有明顯增加。因此無肝硬化的HBV患者是否引起HD還有待于進一步明確。

　　丙型肝炎被認為是繼發HD的常見病因，目前認為在HCV基礎上引起的HD既有來自病毒的直接損害，也存在繼發免疫損害。丙型肝炎患者胰腺組織中可檢測到HCV RNA，同時干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療清除病毒后，丙型肝炎患者的胰島素抵抗能明顯改善。HCV引起胰腺損害的機制可能是HCV核心蛋白增加腫瘤壞死因子&alPHa;tumor necrosis factor-a，TNF cc和細胞因子信號SoC-3的水平，進而誘導胰島素受體底物1磷酸化，促進胰島素底物1和2的蛋白酶降解，從而阻斷胰島素信號向細胞內傳遞，抑制對高糖血癥的胰島素反應；引起胰島素抵抗。同時HCV激活機體免疫反應，引起β細胞功能異常，從而阻礙胰島素快速分解血糖，引起血糖水平升高。而HCV除了引起胰島素信號傳遞障礙外，也可引起機體炎癥反應，引起TNF&alPHa;、白細胞介素6、轉化生長因子TGFβ等炎癥因子增加，同時減少脂聯素水平，加重胰島素抵抗，引起HD。

　　同時研究發現HCV基因1型和4型繼發HD的比例明顯升高，由此推斷HCV不同基因型誘發胰島素抵抗的能力不全相同，從而引起HD的比例也不相同，其具體機制目前還不清楚。

　　甲型肝炎病毒感染引起暴發性1型糖尿病曾有病例報道：分析認為甲型肝炎病毒主要通過免疫應答引起糖尿病，而非直接通過細胞毒性效應損傷肝細胞那樣破壞胰島β細胞。其具體作用機制尚待研究。

　　對于肝炎患者，隨著肝細胞代謝功能的降低，可能出現肝細胞內三羧酸循環異常，并且肝炎基礎上，患者營養不足，機體ATP生成減少，糖原合成減少，進一步增加血液中胰島素水平。同時肝病患者，肝臟、組織和肌肉中滅活胰島素能力降低也進一步增加了糖尿病風險。

　　二、脂肪性肝病繼發HD發病機制

　　脂肪性肝病包括酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，有報道顯示兩者皆可引起HD。非酒精性脂肪性肝病誘導HD產生的基礎是肝細胞內大量甘油三脂和脂肪酸積聚，刺激機體產生過量的瘦素、抵抗素、TNF&alPHa;等脂肪因子，脂聯素減少，進一步誘發肝細胞中線粒體的脂肪酸氧化，細胞色素酶P4502El CYP2E1和核因子KB NF-KB依賴的炎癥細胞因子過表達，引起線粒體功能障礙和庫普弗細胞適應性改變，導致氧化應激反應加劇，從而導致自由基和過氧化物酶體的大量產生，增加肝細胞損害，引起，導致肝細胞變性、壞死、炎細胞浸潤等。同時破壞胰島素信號通路造成胰島素抵抗和代謝紊亂。同時伴隨脂肪肝產生的肝源性炎性因子和急性期蛋白如脂多糖結合蛋白，C反應蛋白等可能作用于肝外組織，間接影響糖尿病的發展。

　　酒精性脂肪性肝病患者由于快速大量的酒精攝入可以顯著降低胰島素的作用，使組織細胞對葡萄糖的利用減少，同時慢性酒精中毒的患者常伴有胰腺慢性損害和胰腺β細胞損害，從而增加糖尿病的發病率。Wei等進行的一項包含8663名男性試驗者對的前瞻性隨訪研究顯示大量攝入酒精（> 270 g/周）的人群，其糖尿病發病風險比攝人中等量酒精（> 60～120 g/周）人群要高2倍，提示酒精性脂肪性肝病嚴重程度與HD的產生有相關性。

　　三、肝硬化繼發HD發病機制

　　肝硬化患者引起HD的機制十分復雜，尚未完全闡明，其可能的機制包括多個方面，肝硬化患者由于門體分流及其他側支循環建立，使得部分胰島素、胰島素拮抗物等物質繞過肝臟直接進入體循環，從而引起胰島素抵抗和高胰島素血癥。同時肝硬化失代償期，肝功能降低，引起肝臟對糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶、生長激素等滅活障礙，引起糖原合成異常，糖異生增加，誘發HD；失代償期肝硬化，胸腹水形成后部分患者長期應用噻嗪類及呋噻咪利尿劑引起低鉀、低鋅等電解質紊亂，繼發胰島細胞功能受損引起血糖代謝異常，誘發HD。同時肝硬化患者本身存在肝病基礎，如上文所述，引起肝臟、肌肉、胰腺等組織中胰島素受體減少，胰島素親和力降低，進而引起胰島素抵抗，而胰島素抵抗又進一步引起脂肪因子釋放，啟動炎性通路，使胰腺損害惡化，胰島D細胞分泌功能異常，進而誘發HD。同時作為胰島素敏感性的調控者，脂聯素表達量的降低也會引起胰島素抵抗加劇，參與HD發生發展。但對不同肝硬化患者，繼發HD的發病概率并不完全相同。因此對不同種類肝硬化和肝硬化時期不同時期與HD之間的聯系，其具體機制還需進一步研究鑒別。

　　既往研究還發現，HD與肝硬化是一個雙向促進的過程。肝硬化誘導HD的發生，HD反之加劇肝硬化發展，引起死亡率與致殘率的增加。主要機制包括：糖尿病加劇氧化應激產生，活性氧攻擊肝細胞使DNA斷裂，導致細胞凋亡，加速肝纖維化進程和炎癥反應；破壞肝硬化患者的免疫保護作用，增加重癥感染發生風險，損傷肝功能。

　　四、肝癌誘發HD機制

　　由于肝癌患者多數伴有原發性肝病基礎，我國主要是乙型肝炎及其肝硬化。這部分患者通過上述機制可引起HD。同時HD進一步誘發肝癌，研究表明，糖尿病所引起的高胰島素血癥可使發生肝癌的危險性增加3倍。具體機制可能是胰島素抵抗繼發高胰島素血癥時，引起胰島素受體底物1過度磷酸化，進而阻止轉化生長因子β介導的細胞凋亡；糖尿病所致的高胰島素可激活胰島素樣生長因子IGF通道，上調IGF-1的表達量，促進肝癌的發生；同時HD還可增加脂質過氧化作用生成活性氧和4-羥基壬烯酸，活性氧可上調腫瘤壞死因子α等炎癥因子，抑制腫瘤細胞凋亡，增加腫瘤發生的可能，同時生成的4-羥基壬烯酸可誘發抑癌基因P53突變進一步增加腫瘤形成機會。

　　總之，丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化等引起HD目前已被廣泛認可，同時HD進一步增加原發性肝病的損害，無肝硬化的慢性乙型肝炎是否引起HD，目前觀點并不統一。不同類型的肝病繼發HD的具體分子信號通路還有待于進一步完善。

來源：藥品資訊網信息中心

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