氨磺必利的臨床應用研究進展

　　世界衛生組織（WHO）調查表明，到2020年精神疾病將占各類疾病總負擔的1／4左右，并呈持續增加趨勢。根據流行病學統計，在綜合醫院內科20％—26％的患者伴有精神障礙，慢性軀體疾病患者的精神障礙患病率為25％，無軀體疾病者的患病率為17％，33％—60％的普通內外科患者伴有不同程度的精神與心理問題，因此很多綜合醫院也開始重視患者的精神問題。非典型抗精神病具有療效顯著、不良反應輕微、安全性高等特點，現已成為治療精神疾病的一線藥物。氨磺必利（Amisulpride，ASP），又名阿米舒必利，商品名索里昂（Solian），1997年由法國Sanofi‐Synthelabo公司研發，是一種新近在我國上市的對精神分裂癥陽性和陰性癥狀具有顯著療效的新型非典型抗精神分裂癥藥，該藥屬苯甲酰胺類衍生物，呈白色至類白色結晶性粉末，易溶于甲醇、可溶于等滲鹽水、微溶于水。本文對氨磺必利在臨床的應用狀況進行了綜述，現報告如下。

　　1 藥理作用

　　ASP為苯胺替代物類精神抑制藥物，是一種選擇性多巴胺（DA）能D2和D3受體阻斷劑，能選擇性地與邊緣系統D2、D3受體結合。低劑量時主要阻斷D2／D3突觸前自身受體為主，消除突觸前抑制，使DA進入間隙量增加，緩解陰性癥狀；高劑量ASP進入體內后，主要阻斷突觸后受體，使DA結合位點減少，改善陽性癥狀。ASP能競爭性拮抗5‐羥色胺（5‐HT）受體，是其抗精神分裂和抗抑郁作用的分子基礎，同時ASP對D1、D4、D5受體幾乎無親和力，且對5‐HT、腎上腺素能&alPHa;、組胺H、膽堿能受體亦無親和力，對紋狀體DA受體阻斷不明顯，因此其具有較高的療效和較好的耐受性。

　　2 藥代動力學

　　人體單劑量頓服ASP 200mg后，絕對生物利用度為48％，分別于服藥后1h、3h—4h出現2個吸收峰，2個吸收峰的血藥濃度分別為（39±3）ng?ml－1和（54±4）ng?ml－1，藥物消除半衰期（t1／2β）約為12h。ASP的血漿蛋白結合率較低，約為16％，表觀分布容積為5.18L?kg－1，除高糖飲食可明顯降低ASP在人體內的曲線下面積（Area under curve，AUC）、Tmax和Cmax值外，食物基本不影響ASP的吸收。以上數據提示ASP在體內的分布不易因生理狀況的改變和合并用藥而發生明顯的改變。重復給藥時，ASP的各藥動學參數不改變，提示ASP較少發生體內蓄積。ASP的最適劑量為（200—400）mg?d－1，相應血藥濃度為（200—500）ng?mL－1，與給藥劑量相比，錐體外系反應（EPS）與血藥濃度的相關性更強，在血藥濃度＞320ng?mL－1時，更易發生EPS。ASP多以原形從尿液中排泄，腎臟清除率約為330mL?min－1，經肝代謝很少，故對肝功能不全患者不需調整劑量。對輕度腎功能不全患者，ASP的AUC可提高1倍，對中度腎功能不全患者，ASP的AUC可提高約10倍，且ASP極少能通過透析排除，因此腎功能不全的患者應慎用。老年患者藥代動力學研究數據顯示，對65歲以上的老年人，單次給藥50mg，其Cmax、t1／2β和AUC的值可升高10％—30％，故老年患者用藥應慎重。

　　3 臨床應用

　　3.1 治療精神分裂癥　一項在歐洲13個國家和以色列的50多個中心進行的抗精神病藥物對首發精神分裂癥或分裂樣障礙的有效率和緩解率的開放隨機臨床試驗中，結果提示，ASP、奧氮平、齊拉西酮和喹硫平等第2代抗精神病藥物治療首發精神分裂癥的有效率和緩解率高于第1代抗精神病藥物氟哌啶醇。

　　Bhowmick等對80例精神分裂癥患者接受常規劑量ASP和奧氮平治療前后進行了對照研究，用簡明精神病評定量表（BPRS）、陽性癥狀量表（SAPS）、陰性癥狀量表（SANS）、不良反應量表（ADRS）分別評定療效和不良反應，結果發現癥狀較治療前明顯改善，社會適應能力增強，ASP對精神分裂癥的陰性癥狀改善優于奧氮平，總體療效略低于奧氮平，但差異無顯著性；奧氮平對陽性癥狀的改善優于ASP，兩藥對陽性癥狀和陰性癥狀的療效各有優勢。ASP易發生震顫和失眠，奧氮平易發生體質量增加和過度鎮靜等不良反應，提示ASP具有與其他第2代抗精神病藥相似的療效和更好的耐受性，可作為一線抗精神病藥應用于臨床。

　　劉林晶等應用ASP與利培酮治療首發精神分裂癥進行了為期8周的隨機開放對照研究，分別于基線及治療8周末采用陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）、卡爾加精神分裂癥抑郁量表（Calgary Depression Scale for SchizoPHrenia，CDSS）評定臨床療效，Simpson錐體外系副反應評定量表（Simpson Extrapyramidal Scale，SEPS）評定錐體外系副反應，同時檢查空腹血糖、空腹胰島素、血漿泌乳素、心電圖，監測血壓、脈博、體質量。結果顯示，ASP組總有效率為91.7％、利培酮組為85.3％，兩組比較差異無顯著性（P＞0.05），但ASP組PANSS陰性癥狀因子及CDSS總分減分率均顯著高于利培酮組（P＜0.05），血壓、脈搏、空腹血糖異常率及QTc、體質量、空腹血糖、胰島素抵抗指數增加值和EPS、泌乳素升高發生率均顯著低于利培酮組。提示ASP與利培酮總體療效相似，但ASP對陰性癥狀、抑郁癥狀療效更好，對心血管、糖代謝、EPS、泌乳素的影響更小。

　　段妮等應用ASP與喹硫平治療首發精神分裂癥進行了對照研究，于治療前及治療第2周、4周、6周末采用PANSS評定臨床療效，并觀察不良反應，發現兩組總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05），不良反應均較輕微。提示ASP治療精神分裂癥安全有效。

　　MurPHy等對12例年齡為16歲—26歲的以陰性癥狀為主的首發精神分裂癥患者應用低劑量的ASP（250mg?d－1）進行了對照研究，于治療前后應用SANS及生活質量量表（QLS）評定治療效果，結果發現ASP能顯著地改善患者的陰性癥狀，提高社會適應能力和生活質量，且不良反應相對較輕微、安全性高、依從性好。

　　3.2 治療情感障礙

　　3.2.1 治療抑郁癥　Ravizza等在一項為期6個月的雙盲研究中，采用50mg?d－1的ASP與（25—75）mg?d－1的阿米替林（Amitriptyline）對250例抑郁癥患者進行對照研究，治療前后采用蒙哥馬利抑郁量（MADRS）、臨床總體印象量表（CGI）、SANS等評定療效和不良反應。結果發現，阿米替林組不良反應發生率（73％）高于ASP組（64％），其中樞神經系統和植物神經功能紊亂等不良反應發生率（41％、45％）顯著高于ASP（24％、16％），內分泌紊亂發生率（7％）顯著低于ASP組（18％）（P＜0.05）。癥狀分級量表評分結果顯示，ASP組為60％，阿米替林組為62％，兩藥總體療效相當。

　　Hardoy等對20例重度抑郁癥患者應用氟伏沙明（100mg?d－1）聯合ASP（50mg?d－1）治療進行了為期6周開放性研究，結果發現聯合ASP治療后，多數患者在治療1周—2周后抑郁癥狀已有明顯改善，起效時間明顯加快，且耐受性良好。此增效作用可能與ASP選擇性作用于D2、D3受體，抑制突觸前5‐HT1A自身受體使受體脫敏，增加突出后5‐HT水平有關。

　　3.2.2 治療雙相情感障礙　在一項開放性研究中，Vieta等對20例雙相躁狂障礙患者接受不同劑量ASP治療前后進行了對照研究，應用躁狂量表（YMRS）、CGI、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）等評定療效和不良反應，結果顯示，ASP能有效控制雙相躁狂障礙患者的臨床癥狀，平均劑量為680mg?d－1，耐受性良好，是一種有效和安全的抗躁狂藥物。

　　3.3 其他　資料顯示ASP用于治療器質性精神障礙、兒童孤獨癥、強迫癥等方面也有肯定作用。趙新苗等探討ASP治療腦血管病并發精神障礙的臨床療效及不良反應，對符合條件的35例門診腦血管病并發精神障礙患者予以ASP（50—150）mg?d－1治療，觀察12周；治療前后應用PANSS評定臨床療效，副反應量表（TESS）評定不良反應。結果發現，ASP治療腦血管病并發精神障礙PANSS總分及各量表分均自治療7d時開始下降，敵對、抑郁、焦慮癥狀均得到減輕，1個月后認知功能有所改善。常見的不良反應有疲勞、惡心，但均較輕微，患者均能耐受，1周后緩解。提示ASP對腦血管病并發精神障礙患者的陽性和陰性癥狀均有效，且以低劑量即能明顯起效，是一種安全、有效的新型抗精神病藥。

　　4 安全性

　　4.1 不良反應　口服ASP耐受良好，其常見的主要不良反應有血漿催乳素水平升高導致男子乳腺發育、乳房腫脹、陽痿，女性性冷淡、失眠、焦慮、激越、躁動等；其次為嗜睡、便秘、惡心、嘔吐、口干等；其他不良反應較少見，如體質量增加、急性肌張力障礙、EPS、遲發運動障礙、低血壓、心動過緩和QT間期延長等。曾有報道，長期服用ASP可引起遲發性運動障礙，主要表現為不自主的舌或頰部運動，抗膽堿能類抗震顫麻痹藥對此種癥狀無治療作用，反而可能加重癥狀。

　　（1）EPS。與其他抗精神病藥相比，ASP導致EPS的概率較低。在推薦的最大治療劑量范圍內（200—400）mg?d－1幾乎不出現EPS，如帕金森神經功能反應、肌張力障礙和靜坐不能等。

　　（2）體質量增加及代謝異常發生率。研究發現，口服ASP耐受性良好，體質量增加及代謝異常等不良反應的發生率顯著低于典型抗精神病藥物。

　　（3）QTc間期延長發生率。ASP不良反應方面極少見Q‐T間期延長，如發生其嚴重程度與高劑量相關，國外多篇文獻報道大劑量ASP可引起Q‐T間期延長。國內康燕霞等報道ASP誘發Q‐T間期延長1例，換藥前復查心電圖示：心率64次?min－1，Q‐T間期390ms。ASP起始劑量400mg?d－1，1周內加至800mg?d－1維持。3周后復查心電圖示：心率60次?min－1，Q‐T間期520ms；立即停用ASP，3d后復查心電圖：心率62次?min－1，Q‐T間期490ms。2周后復查心電圖示：心率67次?min－1，Q‐T間期410ms，隨訪2個月心電圖均示正常。

　　4.2 聯合用藥　ASP為DA能受體阻斷劑，禁忌與DA能激動劑金剛烷胺、溴隱亭等聯合使用。不建議與可能引起尖端扭轉性室性心動過速的藥物如奎尼丁及抗心律失常藥如胺碘酮等聯合應用。與某些精神抑制藥如硫利達嗪、氯丙嗪、三氟拉嗪、舒必利、硫必利、氟哌啶醇等聯合應用應慎重。與地爾硫卓、維拉帕米、β受體阻斷劑、可樂定、多奈哌齊、加蘭他敏、新斯的明等聯合應用，會增加室性心律失常的風險，尤其是尖端扭轉性室性心動過速，應謹慎使用。與酒合用可使血漿濃度上升20％，需避免飲酒。

　　綜上所述，ASP作為一種新型抗精神病藥物，與其他非典型抗精神病藥物的區別是與受體有新的結合位點，且對神經系統功能的作用不同，不僅能改善精神分裂癥患者的陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀（抑郁、焦慮），還可已顯著改善認知功能。低劑量的ASP阻斷突觸前D2自受體，可增加DA的釋放和運轉；高劑量的ASP則降低突觸后DA受體調節的行為，從而產生療效，在推薦的最大治療劑量范圍內很少引起EPS及體質量增加，對糖、脂質代謝的影響極低。總之，隨著氨磺必利在我國臨床使用時間的延長，對其療效和安全性將有更全面的認識和評價。

來源：藥品資訊網信息中心

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