ALK抑制劑耐藥機制及未來展望

　　基于兩項單臂化療后試驗，作為c-MET/ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑的Crizotinib在2011年獲得了FDA加速審批，用于治療ALK陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）。在這一背景下，比較Crizotinib和常規化療療效的III期試驗正在進行中。“美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）推薦crizotinib作為ALK陽性的晚期NSCLC患者標準藥物，其地位甚至超越了常規化療。”在紐約召開的第八屆紐約肺癌論壇上Alice T. Shaw教授在其報告如是說。

　　下一代ALK抑制劑正在研發中，目標人群是逐漸對crizotinib耐藥的患者。研究人員正在收集接受crizotinib患者的耐藥突變譜的數據。

　　作為麻省總醫院胸部腫瘤中心的主治醫師、哈佛醫學院醫學助理教授、麻省理工學院David H. Koch綜合癌癥研究所的臨床調查者，Shaw教授探討了腫瘤耐藥機制和未來數年有望廣泛使用的下一代ALK抑制劑。

　　大約3%到5%的NSCLC患者存在ALK基因重排。作為結構上與ALK相關的酪氨酸激酶受體，ROS1的重排也為人們所發現。“迄今已公布的數據顯示critotinib對ROS1陽性患者是有效的，” Shaw說道，“該藥尚未被批準用于ROS1重排的NSCLC，但是腫瘤學家應該意識到NSCLC中ALK和ROS1都是重要的分子靶點。”

　

　　依賴這兩種基因的肺癌患者特點為：發病年齡較之其他類型肺癌患者年輕10歲，且屬于體重輕或者非吸煙者，病理類型通常是腺癌。

　　在早期研究中36例ROS陽性患者接受crizotinib后均有不同程度的治療反應。中位無進展生存期尚未到達。不足10%的ALK陽性患者出現對crizotinib內源性耐藥，而ROS陽性患者中類似的內源性耐藥事件尚無報道。

　　盡管crizotinib療效確切，在某些時間點，特別是開始治療9到12個月時，患者會發生耐藥。目前已經發現了ALK激酶自身次級突變譜，最常見的是L1196M“管家”基因突變。ALK融合基因擴增也被發現。在近三分之二的耐藥患者中，沒有發現ALK耐藥突變，其他信號通路，如EGFR通路激活可能介導了crizotinib耐藥。

　　shaw教授指出，理解這些耐藥機制有助于加快下一代ALK抑制劑的研發，正進入臨床的下一代ALK抑制劑主要使用對象是對crizotinib耐藥的ALK陽性的NSCLC患者。這些藥物中的多數同時也針對ROS1基因重排。

　　到目前為止，次級ALK基因突變對新型ALK抑制劑也表現出不同程度的反應。研究進展最為迅速的當屬LDK378（諾華）和alectinib（羅氏）。

來源：藥品資訊網信息中心

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