非小細胞肺癌KRAS突變的靶向治療新進展

　　非小細胞肺癌（NSCLC）在世界范圍內居于腫瘤所致死亡之首。傳統化療有效率有限，靶向藥物單藥或聯合化療藥物使用，不僅可延長患者的生存期，更可明顯提高患者的生活質量。故靶向藥物以其高效低毒的特點逐漸成為臨床腫瘤治療的首選藥物。

　　研究表明，50%的非小細胞肺癌的發生是由于一系列的驅動基因，包括EGFR，KRAS，ALK，Akt，MEK，PI3K，BRAF等。其中最常見的為EGFR和KRAS突變。目前非小細胞肺癌靶向治療的藥物主要有EGFR-TKI，包括吉非替尼和厄洛替尼兩種靶向藥物。越來越多的研究試驗表明，臨床EGFR-TKI治療有效者，多數也會在治療后6～12個月發生不同程度的耐藥現象，而部分NSCLC患者對EGFR-TKI初次使用就不敏感。

　　研究表明，吉非替尼敏感與耐藥發生于不同機制，KRAS基因突變可導致對TKI原發耐藥，MET原癌基因增殖、EGFR的T790M突變可導致TKI繼發耐藥。

　　KRAS基因是EGFR下游的一個信號通路，突變的KRAS基因不依賴于上游EGFR活化，不斷激活MAPK信號途徑的級聯反應，導致瘤細胞增殖、轉移以及抵抗凋亡。EGFR和KRAS基因突變不同時存在，其原因可能與EGFR傳導通路下游的KRAS-MAPK信號途徑有關。KRAS與EGFR基因突變幾乎從不同時發生于同一NSCLC中，兩者的基因突變在肺癌的發生中是相互排斥的。

　　克服KRAS突變導致的非小細胞肺癌原發性耐藥的主要策略是：以RAS信號通路為靶標的抗腫瘤治療，主要有三個途徑。

　　1.法尼基化轉移酶抑制劑（FTIs）

　　RAS蛋白翻譯后羧基端的法尼基化是RAS蛋白定位于細胞膜內側所必需的首要的修飾過程。因此，RAS蛋白翻譯后羧基端的法尼基化是開發新的合理的抗RAS信號通路治療藥物的早期靶標。可以開發以下幾種RAS蛋白法尼基化抑制劑：（1）RAS蛋白C端的CAAX序列類似物，這種CAAX序列類似物能與法尼基化轉移酶競爭性結合；（2）開發一些能與已經法尼基化的焦磷酸基團競爭性結合的化合物；（3）開發被稱作為雙底物類似物的藥物同時具有法尼基化的焦磷酸鹽和CAAX序列的特性，從而模擬RAS蛋白法尼基化過程中的轉變狀態。

　　最近，一些制藥公司通過使用“化合物庫”的高通量篩選已經鑒定并開發出許多有潛力的法尼基化轉移酶抑制劑。如國鼎生物科技股份有限公司研發的新藥安卓健。這些藥物在培養細胞中已顯示出有效地抑制RAS蛋白的法尼基化，研究人員高度期待這些藥物對20%的具有RAS基因突變的人類腫瘤產生有效作用。因此，法尼基化轉移酶抑制劑對克服EGFR-TKI耐藥顯示廣闊的前景。

　　2.抗RAS和RAF的反義寡核苷酸

　　以RAS蛋白信號通路為靶標的另一種治療方法是抑制RAS和下游靶標c-RAF1的表達。有藥廠正在著手研發能有效地減少細胞內RAS或c-RAFI表達的寡核苷酸磷硫酰衍生物，通過RNAi技術可以抑制Capan-I細胞突變的KRAS蛋白表達，從而導致ERK活性下調，阻止Capan-I細胞克隆形成和裸鼠腫瘤形成。

來源：藥品資訊網信息中心

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