乳腺癌內科治療研究新進展

　　一、針對HER2陽性乳腺癌的靶向治療

　　一新輔助靶向治療

　　大量研究證實，通過新輔助治療獲得pCR的患者較未獲得pCR者預后更好。美國食品藥品監督局FDA的薈萃分析也顯示，pCR與長期生存的相關性在侵襲性較強的乳腺癌亞型如HER2陽性乳腺癌中表現更顯著。近年來，已有研究證明，在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療傳統方案中增加曲妥珠單抗可以大幅度提高pCR率將近1倍，并且明顯改善預后。

　　1.CALGB40601研究

　　該研究擬證明Ⅱ、Ⅲ期可手術HER2陽性乳腺癌可以從兩種抗HER2靶向藥物聯合化療的新輔助治療中獲得更多益處。CALGB40601研究是一項Ⅲ期臨床研究，共入組296例患者，被隨機分為3組：TH組118例，紫杉醇聯合曲妥珠單抗；THL組116例，紫杉醇聯合曲妥珠單抗及拉帕替尼；TL組62例，紫杉醇聯合拉帕替尼。術后，推薦所有患者采用密集AC阿霉素+環磷酰胺方案化療，并完成曲妥珠單抗輔助治療至1年。CALGB40601研究是按預期THL組較TH組pCR提高20%來設計的樣本量。

　　隨著研究進行，GeparQuinto等研究報道，含拉帕替尼的新輔助治療未能提高療效且毒副反應發生率較高。隨即本研究TL組提前終止，研究終點目標集中在TH及THL兩組評價。研究結果顯示乳腺原發腫瘤的pCR率分別是：THL為56%，TH為46%，TL為37%。激素受體陰性亞型患者pCR率在THL組更高THL為77%，TH為55%，TL為37%；在激素受體陽性患者中，各亞組pCR相似THL為42%，TH為39%，TL為31%。研究在TH基礎上增加L治療，雖然在數值上獲得了較高的pCR，但兩組差別并未達到研究設計的統計學意義，抗HER2的雙靶向藥物新輔助治療未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE研究一樣取得陽性結果。并且接受拉帕替尼治療的患者Ⅲ度毒性反應發生率明顯較未行拉帕替尼治療者高。該研究還發現激素受體陰性患者的pCR比受體陽性患者高。

　　2.ACOSOG Z1041Alliance研究

　　Z1041研究比較了HER2陽性可手術乳腺癌FEC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗方案FEC→P+T和紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗P+T→FEC+T方案的新輔助治療療效。Z1041研究旨在將傳統的FEC→P+T方案中曲妥珠單抗的治療提前，以期提高HER2陽性乳腺癌患者的pCR，并探討曲妥珠單抗與蒽環類藥物合用的安全性。

　　該研究共入組280例患者，紫杉醇及曲妥珠單抗給藥方式均采用每周給藥。研究結果顯示主要終點——乳腺原發灶pCR兩組無顯著差異55.1%和54.2%，P=0.72；次要終點——乳腺原發灶及腋窩淋巴結轉移灶pCR兩組也無顯著差異50.7%和48.6%，P=0.88。副反應——中性粒細胞減少、乏力及外周神經毒性的發生率，兩組均無顯著差異。Z1041結論指出，在傳統的含蒽環和紫杉類方案基礎上增加曲妥珠單抗的新輔助治療，可以獲得較高的pCR。曲妥珠單抗給藥的時機對乳腺及腋窩淋巴結病灶的pCR無顯著影響，同步給予蒽環類和曲妥珠單抗不能改善pCR。兩組心臟事件均在可接受范圍內且無明顯差異。

　　3.NOAH研究?

　　NOAH研究繼2010年報告了其中位隨訪3.2年的生存結果后，在2013年的ASCO會議上又報告了其5.4年的生存隨訪結果。NOAH研究是最早證實在化療基礎上增加曲妥珠單抗的新輔助治療可以顯著提高HER2陽性乳腺癌pCR率并且能明顯改善獲pCR患者預后的國際多中心隨機Ⅲ期臨床研究。NOAH研究入組HER2陽性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，按1∶1隨機分入兩組：CT+H組，新輔助化療聯合曲妥珠單抗組，術后序貫曲妥珠單抗；CT組，單純新輔助化療組。研究另設具有可比性的HER2陰性使用相同新輔助化療方案的99例患者作為平衡對照。

　　隨診5.4年的結果顯示：HER2陽性乳腺癌患者，5年EFS率CT+H組和CT組分別為57.5%和43.3%P=0.016，HR=0.64，含曲妥珠單抗的新輔助治療較不含者減低5年復發風險36%；5年OS率兩組分別為73.5%和62.9%HR=0.66，P=0.055含曲妥珠單抗組的生存優勢明顯，但尚未達統計學意義。交互作用分析顯示在pCR患者中，用曲妥珠單抗者較未用者降低復發風險71%；在曲妥珠單抗組，獲pCR的患者較未獲pCR者降低復發風險83%。兩組心臟毒性均較小。

　　NOAH研究確定初次分析時曲妥珠單抗聯合化療的顯著無事件生存EFS獲益，增加曲妥珠單抗顯示了可改善OS的強烈趨勢；提示治療方案和pCR有顯著的交互作用P=0.037；曲妥珠單抗的EFS獲益與pCR顯著相關，甚至限定于pCR的患者；經曲妥珠單抗治療且pCR的患者可獲得EFS的顯著獲益；而未經曲妥珠單抗治療的患者，pCR和EFS的關聯較小且無統計學意義。在HER2+乳腺癌的靶向新輔助治療中，增加曲妥珠單抗可以帶來巨大的pCR獲益和長期生存獲益。總的來說，NOAH研究的結果支持pCR作為首要研究終點的可行性，認為pCR在HER2靶向藥物新輔助治療未來的臨床研究中可以早期提示生存獲益。

　　二輔助靶向治療

　　2012年有兩項曲妥珠單抗輔助治療臨床研究公布了8年隨訪數據，結果均顯示靶向治療有長期獲益。其中NSABP B-31和NCCTG N9831研究的聯合分析結果在2012年SABCS會議上報道。中位隨訪8.4年的數據顯示，曲妥珠單抗聯合化療AC-T+H顯示減低患者復發風險達40%，減低死亡風險達37%，在所有亞組患者中，聯合組均顯示了無病生存和總生存的相似獲益。

　　2012年ESMO年會報道了HERA研究中位隨訪8年的數據，這是目前為止唯一一項研究曲妥珠單抗治療1年以上的能否進一步提高OS率的全球多中心、隨機Ⅲ期臨床研究。結果顯示，2年和1年曲妥珠單抗治療者的DFS及OS相似；且長期隨訪顯示，1年曲妥珠單抗治療組患者較觀察組患者降低復發及死亡風險24%，提示，曲妥珠單抗越早應用，越多獲益。本次ESMO年會報道的另一項法國的Ⅲ期PHARE研究，共入組3384例患者，中位隨訪42.5個月。結果顯示，與曲妥珠單抗輔助治療6個月組相比，輔助治療12個月降低復發風險28%。該研究預設非劣效界值為1.15，雖然95%可信區間下限值與預設值交叉，但危險比和可信度區間明顯傾向于12個月的療程并未達到非劣性結果。該結果表明1年曲妥珠單抗輔助治療仍是HER2陽性早期乳腺癌患者的標準治療方案。

　　三晚期乳腺癌的靶向治療

　　在晚期乳腺癌研究中，2012年ASCO年會公布了COMPLETE研究中期分析結果。在意向治療ITTHER2陽性轉移性乳腺癌人群中，紫杉類聯合拉帕替尼組或紫杉類聯合聯合曲妥珠單抗組的中位無進展生存期PFS分別為8.8個月和11.4個月P=0.003。在安全性方面，與拉帕替尼治療相關的不良反應多于曲妥珠單抗組。2012年另一項CERBEL研究“頭對頭”比較了卡培他濱聯合拉帕替尼或曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性乳腺癌的療效和安全性。結果同樣表明，曲妥珠單抗組具有優勢，中位PFS有顯著差異6.6個月對比8.0個月，P=0.021，且拉帕替尼組患者腹瀉、惡心嘔吐及皮疹等發生率較高。

　　2012年5月，美國FDA基于Ⅲ期臨床研究CLEOPATRA結果，批準帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗和多西他賽用于既往未使用過抗HER2治療或化療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，2012年美國NCCN指南也以Ⅰ類證據推薦其作為HER2陽性乳腺癌治療的一線藥物。

　　近年來，T-DM1曲妥珠單抗-微管蛋白抑制劑DM1嵌合藥物備受矚目。2012年ASCO年會首次報道了T-DM1用于曾接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的EMILIA研究結果，隨后2012年SABCS補充了OS數據。結果顯示，T-DM1組較卡培他濱聯合拉帕替尼組XL的PFS顯著延長9.6個月和6.4個月P<0.0001，除年齡≥65歲組以外，各亞組PFS獲益一致；兩組中位OS分別為30.9個月和25.1個月P<0.001。研究中T-DM1組患者的耐受性良好。T-DM1用于HER2陽性乳腺癌的二線治療的適應證有望在2013年獲FDA通過，國內相關研究也將開始。

　　二、內分泌治療進展

　　ATLAS研究始于1996年。該研究入組了36個國家近7000例HR陽性者54%為腋窩淋巴結陰性者，在患者完成5年TAM治療后再隨機延長至10年TAM治療或停止用藥。2012年SABCS報告了15年的隨訪結果顯示，更長時間TAM治療給患者帶來的益處多是在診斷后的第2個10年。隨訪15年時，TAM治療10年組和5年組復發風險分別是21.4%和25.1%，死亡風險分別是12.2%和15.0%。長時間TAM治療的依從性較理想，達到91.6%。

　　ATLAS研究中TAM長期治療的主要問題是子宮內膜癌發生率的提高，10年組和5年組子宮內膜癌發生率分別是3.1%和1.6%，死亡率分別是0.40%和0.25%。由于TAM長期應用的不良反應，我們更希望了解哪些患者能從10年TAM中獲益，從而避免不必要的延長治療。此外，10年TAM與5年TAM后序貫5年芳香化酶抑制劑AI治療孰優孰劣仍待進一步論證。但無論如何，ATLAS研究用15年的時間證實了10年TAM的作用，現在對于臨床上有高危復發因素的年輕患者有證據支持可延長TAM的使用時間。

　　2012年SABCS大會上公布了意大利CONFIRM研究的最終結果。作為比較氟維司群不同劑量500mg對比250mg治療晚期乳腺癌的Ⅲ期研究，CONFIRM入組了736例患者。結果顯示，與250mg組相比，500mg治療組的中位無復發生存期由5.5個月延至6.5個月HR=0.80，P=0.006。此次OS分析顯示，患者在沒有增加不良反應的情況下，高劑量500mg氟維司群與標準劑量250mg相比，中位OS顯著延長了4.1個月26.4個月比22.3個月，死亡風險下降了19%。自2011年氟維司群500mg給藥方法被美國FDA批準治療內分泌治療進展的晚期乳腺癌以來，CONFIRM研究為這一給藥方法提供了更有利的數據支持。

　　在新藥探索性研究方面，近期公布的一項Ⅱ期臨床研究結果為晚期乳腺癌一線內分泌治療帶來了新期待。研究數據顯示，在來曲唑一線內分泌治療的基礎上加入新型CDK4/6抑制劑PD0332991可顯著延長ER陽性及HER2陰性晚期乳腺癌患者的PFS26.1個月對比7.5個月，P<0.001，使疾病進展風險降低63%，但3級以上血液學毒性反應發生率顯著增加，相關Ⅲ期臨床研究將在2013年啟動。

　　2012年ASCO年會公布的國際、隨機、雙盲Ⅲ期BOLERO-2研究結果，首次在大型臨床研究中為內分泌治療聯合依維莫司用于內分泌治療失敗HR陽性晚期乳腺癌提供了循證醫學證據。BOLERO-2研究納入724例曾行來曲唑或阿那曲唑治療后的絕經后ER陽性晚期乳腺癌患者，隨機將其按2∶1的比例分為依西美坦聯合依維莫司組或依西美坦聯合安慰劑組。結果顯示，依希美坦聯合依維莫司組的PFS較對照組明顯延長11.0個月和4.1個月，P<0.0001；疾病進展風險降低64%；客觀緩解率ORR，12.6%和1.7%和臨床獲益率也顯著提高CBR，51.3%和26.4%。亞組分析顯示，聯合依維莫司組幾乎在所有亞組人群中均顯示有PFS優勢，尤其在≥65歲的老年患者，PFS延長近1倍8.48個月對4.14個月，P<0.05。基于BOLERO-2研究結果，美國食品與藥物管理局FDA和歐洲藥品管理局EMEA于2012年7月同期批準依維莫司聯合依西美坦用于治療內分泌治療失敗的HR陽性絕經后晚期乳腺癌。此外，依維莫司聯合內分泌治療得到了2012年新版NCCN臨床實踐指南的推薦。

　　隨后在2012年SABCS年會公布了BOLERO-2研究的更新數據。針對PFS的亞組分析顯示，無論患者有內臟轉移6.83個月對比2.76個月、無內臟轉移9.86個月對比4.21個月或有骨轉移12.88個月對比5.29個月，依維莫司聯合依西美坦治療均較依西美坦單藥治療顯著延長PFS。此外，依維莫司聯合依西美坦治療明顯延長了輔助內分泌治療期間疾病進展患者的PFS11.5個月對比4.07個月，使疾病進展風險降低達61%。該研究提示依維莫司聯合依西美坦方案可作為進展期乳腺癌的一線內分泌治療選擇。

　　BOLERO-3研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究，每周曲妥珠單抗+長春瑞濱聯合或不聯合依維莫司治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌。結果顯示：依維莫司聯合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進展風險22%PFS∶HR=0.78，P=0.0067，OS結果因隨診時間較短，尚未顯示統計學意義，但兩組OS曲線表現了明顯的分離趨勢。關于這個研究的結果，研究者認為，首先，依維莫司聯合每周給藥的曲妥珠單抗+長春瑞濱方案經BOLERO-3研究證實是合理的治療選擇，可以在臨床上推薦；但對于總生存OS結果尚不能說該研究能為患者帶來總生存獲益；對于激素受體陽性或未經曲妥珠單抗治療的患者，含依維莫司的方案并不能顯著獲益，因此這類人群在選擇含依維莫司方案治療時，尚需慎重。

　　總之，近1年來，乳腺癌的內科治療研究，特別是在抗HER2治療、逆轉耐藥研究、新的分子靶向藥物的開發與臨床試驗等諸多方面取得了很多進展，從而乳腺癌患者的治療有了更多選擇。

來源：藥品資訊網信息中心

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