胃癌新輔助治療完全緩解后的治療思考

　　隨著更多有效化療藥物包括靶向藥物應用于臨床，局部進展期胃癌患者接受新輔助治療后，出現病變完全緩解的可能性有望增加。由于國內外報道的發生率約2qo~10%不等，多為單中心的回顧性研究，因此難以得到高級別循證醫學依據以指導臨床實踐。本文擬根據近年來的2項大樣本回顧性研究，分析該類人群的預后相關因素和綜合治療的決策。

　　一、完全緩解的定義及判斷難度

　　完全緩解completeresponse指對治療的應答表現為可見病灶完全消失，根據判讀手段，可以分為臨床完全緩解 clinical complete respmLse，clinCR及病理完全緩解pathologicalcompleteresponse，pCR。定義雖然簡單，但準確判斷并非易事。

　　1.臨床完全緩解clinCR clinCR的判讀基于實體瘤療效判斷標準，目前國際上通用的判讀標準為RECISTI.1response evaluation criteria in solid tumor,RECIST。對CR的綜合描述為“所有靶病灶及非靶病灶消失，全部病理淋巴結包括靶結節和非靶結節短徑必須減少至<10mm，基線時異常的腫瘤標志物完全恢復到正常值，未出現新發病灶，且4周后進行療效確認仍維持病變完全消失狀態”。

　　clinCR判讀難度來自于殘留病灶活性不易準確判斷。即便淋巴結短徑<10mm，局部殘留腫瘤細胞可能仍具活性，反之，即便淋巴結或其他結節的徑線仍符合RECIST中病灶描述要求，但可能為治療后纖維化或瘢痕形成。此時，為了準確從正常組織中辨別局部病灶，推薦對難以判斷的局部病灶進行活檢，FDC-PET觀察局部病灶部位是否存在異常高代謝被當作與活檢相似的評估標準，用來對完全緩解進行療效確認。但是兩種手段都存在局限性，FDC-PET對黏液細胞癌或印戒細胞癌等病理類型，或者腹膜播散轉移，在治療基線時亦存在30%以上的“假陰性”，治療后判斷更添難度。而穿刺活檢并不能保證病灶部位的準確鉗取。基于分辨率和敏感性的局限性，極有可能導致錯誤的判斷為完全緩解。更何況有些部位不易穿刺活檢，或者患者因為各種原因不能依從。

　　因此，除臨床實踐中采用RECLSTl.1標準進行判斷外，臨床研究中往往對clinCR進行更明確的限定，以保證不同中心間的判斷標準大致一致，例如要求“內鏡下活檢未見癌細胞，且PET-CT掃描顯示局部病灶呈現生理性代謝的SU Vmax攝取，未見新發遠處轉移病灶”。經過此種限定后，可盡量提高clinCR判讀的準確性。

　　2.病理完全緩解 pCR 局部進展期胃癌患者經新輔助治療并接受胃癌根治術后，如大體觀察無明顯腫瘤殘余，應在腫瘤區域廣泛取樣，病理學如未見癌細胞，可報告為pCR，可能表現為細胞完全壞死，纖維增生或瘢痕形成，化放療后可能出現大的無細胞黏液湖，不能將其認為腫瘤殘余。

　　pCR的鏡下判斷并不難，但是在國內現有臨床醫療配備的條件下，多數醫院的病理科醫生長期處于高負荷的工作強度下，工作流程不夠規范合理，病理科的評價準入制度尚待完善，往往不能保證腫瘤部位的全層連續切片，極大地影響了pCR的判讀。

　　二、胃癌完全緩解的未來判讀

　　眾所周知，血液系統腫瘤判斷完全緩解既首先判斷血液學完全緩解后，還要通過骨髓標本對含有費城染色體的細胞進行計數來監測病人的細胞遺傳學緩解，或通過骨髓標本利用分子生物學檢測，判斷貲城染色體上的遺傳物質BCR-ABL或DNA分子是否存在或存在的數量多少，進行分子生物學緩解的判斷，后者與預后及生存最直接相關。

　　在實體瘤中CR判讀雖然尚未納入細胞遺傳學及分子生物學標準，但是臨床中即便接受根治手術并獲得pC的患者仍有可能復發轉移，因此依賴于對腫瘤分子生物學及血行轉移機制的深入理解，未來完全有可能有必要納入分子生物學完全緩解的判斷，例如根治術后外周血循環腫瘤細胞或腫瘤相關DNA檢測要求必須陰性等，最終真正把“治愈”患者甄別出來。

　　三、胃癌新輔助化療后，clinCR等同于pCR

　　基于對臨床完全緩解的判斷過程，我們知道clinCR理論上絕不等同于pCR，那么實際上兩者的一致性或者差別究竟有幾何，對我們判斷臨床治療決策仍然是重要的。

　　由于通過藥物治療實現胃癌治愈的可能性微乎其微，只能作為偶然事件處理，目前手術仍然是胃癌可能獲得治愈的唯一手段，因此即便是獲得clinCR的局部進展期胃癌忠者，仍應推薦其接受根治性手術。事實上，接受新輔助治療的胃癌患者往往臨床分期具有T侵及漿膜，伴有局部淋巴結轉移的特點，本身可能即為潛在可切除或不可切除患者，內鏡活檢對于判斷原發病灶殘留腫瘤細胞是有幫助的，但對于局部淋巴結的病理活檢難度較大。因此，也更加要求患者即便判斷clinCR，也仍要接受根治性手術。

　　Cheedella對MD Anderson癌中心2002-2010年的284例胃食管接合部腺癌 gastroesoPHageal carcinoma，GEC進行了回顧性分析。患者來源于該中心胃腸腫瘤內科預設的前瞻性數據庫，所納入GEC患者均接受了含有放射科醫生、放療科醫生、胸部腫瘤外科醫生、腫瘤內科醫生及消化內科醫生的多學科治療multidisciplinary treatment.MDT團隊會診，基線分期檢查包括PET-CT、超聲內鏡endoscopicultrasonograPHy，EUS及內鏡下病理活檢，全部患者接受術前放化療，在基線及治療后至少兩次接受NIDT會診，并最終接受根治性手術。經倫理委員會批準對該前瞻性數據庫進行回顧性分析后，Dr.cheedella排除了接受姑息手術的患者，最終納入284例GEC患者。

　　患者術前治療包括45—50.4Gy放療，同步化療方案為口服，靜脈氟尿嘧啶類藥物聯合紫杉烷類或鉑類化合物，完成新輔助放化療5—6周后，再次接受PET-CT及內鏡在內的分期檢查，符合手術指征者進行根治手術，可能的手術方式為Ivor-Lewis，經胸，經食管裂孔或微創食管切除術。

　　284例患者中位年齡58.2歲，87.3%為男性，91.9%為腺癌.91.2%為高加索人種，治療前臨床分期參照AJCC6.0版為臨床Ⅱ/Ⅲ期患者，但4.9%為Ⅳ期M0可能切除患者。治療前PET-CT中位SUV值為10.1，治療后為4.5。經過40.3個月的中位隨訪時間，35.2%患者已死亡，中位OS為67.4個月，中位RFS為37.0個月，5yOS率為51.7%。

　　令人吃驚的是，經過PET-CT及內鏡下活檢判斷為新輔助放化療后clinCR的比例高達76.8% n=218，pCR的比例亦高達24%n=69.69例pCR患者中67例為clinCR者，2例未達clinCR判斷標準者，術后病理證實為pCR。clinCR對于pCR預測的敏感性為97.1%，但特異性僅為29.8%。陽性預測值為30.7%，而陰性預測值為96.7%。

　　既往多項小樣本研究報道clinCR的發生率為28%~86%不等，該研究為迄今為止樣本量最大的新輔助放化療后clinCR和pCR數據的回顧性分析，顯示了clinCR中69.3%患者未獲pCR，因此前者對后者的預測價值有限，不能依據clinCR等其他臨床病理因素建立一個pCR預測模型，所有患者均應評估手術可能性，接受根治手術。

　　該研究雖然納入的僅為GEC，但是病理類型幾乎均為腺癌，仍然可以作為我國胃或胃食管接合部腺癌新輔助治療后預測病理完全緩解的重要參考依據。術前同步新輔助放化療雖然并非我國常規臨床實踐，目前多數患者接受新輔助化療為多，但對于獲clinCR病例的pCR可能性評估應該是一致的。因此，該數據有利于腫瘤內外科醫生與患者及家屬交流手術的必要性和時機。

　　四、胃癌新輔助治療后，pCR等同于治愈

　　如果clinCR不等同于pCR，那么pCR是否等同于治愈。基于pCR的判斷為根治術后的病理學判斷標準，多年來我們設想能夠獲得pCR患者屬于化療敏感者，經新輔助化療后原發灶及淋巴結獲得病理完全緩解，潛在的遠處微小轉移理應也獲得病理完全緩解，又已完成根治性手術，從理論上推斷該人群應該已獲治愈，最多參照圍手術期治療模式繼續進行術后輔助化療就可以實現治愈了，但事實是否如此呢？Memorial Sloan-Ketlering Cancer Center MSKCC的RC Fields教授納入2676名患者的數據分析再次給予了“No”的回答。

　　同Cheedlla研究的納入患者過程相似，為對前瞻性數據庫的回顧性分析，該數據庫來源于1985-2009年的5項前瞻性研究，但回顧性分析時除外了Siewert I型GEC患者，患者基線行PET-CT僅為選擇性，術前治療手段包括放化療同步或單純化療，化療方案包括ECF/Mecf，伊立替康/順鉑，或含紫杉類方案等。手術方式包括D2根治術、食管胃胸腹聯合手術或盡可能保留脾臟的近段胃大部切除手術等。分析顯示，在714例接受新輔助治療患者中，獲得pCR者為60例10%。單因素分析顯示，術前中位體重指數BMI 28、男性、腫瘤部位于胃食管接合部、術前接受放療及化療方案為pCR的相關因素，在化療方案中，含紫杉類方案獲pCR者為41%，而鉑類為基礎者為22%。

　　我國國內對于新輔助治療后獲pCR發生率略低，約3~5%，其中病變部位多位于胃竇/胃體，術前新輔助放療進行少等可能為主要原因。但由于缺乏系統性數據庫的長期規劃及構建，患者的長期隨訪資料往往不完整，未能提供中國新輔助化療胃癌人群中pCR病例的遠期生存數據。

　　在Fields報道中，患者獲pCR后，根據臨床醫生的抉擇接受術后輔助治療，多數進行了輔助化療。復發的確認需要影像學和或病理組織學確認，并報道了復發模式，如局部復發、遠處轉移或腹腔種植轉移等。首先令人意外的是，盡管總體比較，60例pCR患者的OS及DFS明顯優于其他549例非pCR患者，但如果把非pCR患者以病理分期歸為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，前兩者的生存曲線與pCR者幾乎重疊，而只有新輔助治療后病理分期仍為Ⅲ期者才顯示較差生存優勢，大概提示只要新輔助治療有效者生存預后就較好，是否pCR并無特別生存優勢；令人意外的第二點是，在60例獲pCR患者中，14例23%于術后5年內復發轉移，6例43%為局部或腹腔內復發，8例57%為遠處轉移，5例36%為腦轉移，而非pCR患者中，僅有4%患者發生腦轉移，兩者差別具有統計學意義。5例pCR后腦轉移患者預后相差較大，除1例合并肝轉移外，其余4例均為單發腦轉移，2例在2個月內死亡，2例在1.5~2年內死亡。

　　pCR后非但不等于治愈，5年內復發幾率高達36%，甚至腦轉移發生率大大高于非pCR人群，這究竟是偶然現象，還是在pCR背后隱藏者我們所完全不了解的生物學信息。在獲知患者治療后達pCR后，腫瘤科醫生及患者家屬在欣喜之余，是否心底仍然隱隱不能放下疑慮，對該類人群的復發轉移監測是否應該超越常規的影像學檢測手段，進行外周血腫瘤相關DNA或循環腫瘤細胞的檢測？這些都是臨床醫生現在難以回答的問題，但是毋庸置疑的是，pCR不等同于治愈，同樣需要嚴密的術后監測，甚至更加需要腫瘤內、外、放療科、病理科及轉化醫學科學家的通力合作。

　　五、對晚期胃癌治療模式的影響

　　局部進展期胃癌的治療用藥經驗來自于晚期胃癌患者，但轉移性胃癌患者往往不適宜接受局部病灶切除以判斷pCR。隨著治療藥物療效不斷提高，臨床上也可以見到更多clinCR患者，這類人群是否徹底放棄根治性治療的機會？是否存在姑息性手術的可能？或者如何安排放療等根治性局部治療手段？例如1例診為胃食管接合部腺癌伴2個可切除肝轉移灶的中年男性患者，有無可能在接受誘導化療控制疾病進展后，采用積極的局部治療手段，包括原發灶同步放化療和肝臟局部治療，如果判斷預后很好，是否可以采取更加積極的肝轉移灶切除手術。臨床實踐中對上述問題的解答依賴于對患者整體生物學行為的判斷，目前更多依賴于醫生經驗，收集局部進展期胃癌患者治療后獲pCR者的生物學信息，建立相應的pCR預測及生存預后預測模型，將有助于轉移性胃癌患者的綜合治療安排。

　　總之，治療后獲得clinCR是患者對治療應答較好的表現，但仍需要積極接受手術，取得患者及家屬的知情同意深入理解疾病轉歸十分重要；治療后獲得pCR提示患者對治療的近期反應較好，但并不意味著長期存活，該人群也必定不是單一人群，預后較好與較差者都存在，除堅持常規復查外，臨床實踐呼喚轉化醫學對該類人群進行分子生物學信息的深入分析，和對腫瘤生物學行為進行解釋描述，以真正實現個體化治療。

來源：藥品資訊網信息中心

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