KRAS肺癌抑制劑安卓健研究進展

　　作為肺癌驅動基因之一，KRAS基因在肺癌進展中起了重要的作用。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心胸腔腫瘤科主任MarkKris博士報告了肺癌突變聯盟（LCMC）項目的研究內容。LCMC項目由美國國立癌癥研究所（NCI）發起、全美14家醫療中心參與，采用一種可以檢測出10種已知驅動突變的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。研究入組了830例PS評分為0～2的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者，對516例腫瘤樣本進行了全面的突變檢測，部分病例因腫瘤組織樣本不足未完成突變檢測。結果顯示，60%（252/422例）的肺癌患者有驅動基因的突變，其中KRAS突變107例（25%）、EGFR突變98例（23%）、ALK重排14例（6%）、BRAF突變12例（3%）、PIK3CA突變11例（3%）、MET擴增4例（2%）、HER2突變3例（1%）、MEK1突變2例（0.4%）、NRAS突變1例（0.2%）、AKT1突變0例。KRAS基因在肺癌中的高突變率，進一步表明KRAS基因將成為未來肺癌治療中重要生物標志物，而KRAS抑制劑的研究也成為肺癌靶向治療研究的重要方向之一。

　　截至目前，KRAS抑制劑藥物的開發均處于研究階段，尚未有藥物正式完成臨床面向廣大的患者RAS蛋白作為細胞漿的前體蛋白，發揮全部的生物學活性需要進行一些翻譯后的修飾，法尼基化是RAS翻譯后修飾的第一步，且只有法尼基化是RAS定位于細胞膜和細胞轉化活性必須的，因此通過抑制法尼基轉移酶來抑制RAS變異為RAS抑制劑研究的重要方向。2007年，在PlantaMedica國際學術期刊上發表的一個全新成份小分子化合物安卓健（Antroquinonol），為該研究領域一項重要發現。

　　2006年，安卓健研發團隊的科學家們從固態發酵培養的牛樟芝中萃取出全新的環己烯酮小分子化合物-安卓健（Antroquinonol），實驗中發現該小分子化合物可抑制FTase將FPP鍵結至RAS蛋白的羧基端CAAXmotif中的半胱氨酸上，從而抑制RAS異戊二酰化的進行，抑制RAS的活性。為確定該小分子化合物的安全性，研發團隊分別在英國Aptuit及中國成都華西海圻醫藥公司安評中心進行了小鼠與獵犬的28天、90天毒性試驗，同時對31位健康受試者進行了90天的人體服用安全性試驗，此外還進行了一系列安全藥理試驗及安全基因毒性試驗，經過多項ToxicityStudies（毒性試驗），證明了安卓健（Antroquinonol）對人體正常健康細胞沒有顯著毒性。

　　在對來自臺灣、美國及東南亞等地區的198名患者的臨床觀察研究中，安卓健（Antroquinonol）的總體改善率為70%，其中肺癌入組研究人數120人，痊愈（cancerfree）3人，部分顯效（partialresponse）71人，全部顯效（metacompleteresponse）3人，總體改善率64%。

　　2009年該小分子化合物安卓健（Antroquinonol）的作用機制被確認并發表于BiochemicalPharmacolog，證實其具有活化AMPK及抑制mTOR訊息傳遞路徑的作用機制，同年獲得治療自體免疫及護肝等2項美國專利。

　　2013年安卓健（Antroquinonol）完成Ⅰ期臨床，該臨床首要目的為評價確定安卓健（Antroquinonol）的最大耐受劑量MTD以及限制劑量毒性DLTs，次要目的為藥代動力學，以及探討安卓健對常規治療耐藥的非小細胞肺癌的有效性。相關臨床數據可以關注安卓健研發官網的更新。

　　除肺癌外，胰腺癌中KRAS突變比例高達90%，2013BestofASCO（臨床腫瘤學新進展學術研討會）中專家針對“KRAS抑制劑研究是否將成為未來胰腺癌診斷與治療重要方向”的提問做了肯定的答復，肯定了KRAS抑制劑在未來胰腺癌診療中的重要作用。對此，安卓健研發方表示，安卓健（Antroquinonol）Ⅱ期臨床適應癥也將擴大至非小細胞肺癌、胰腺癌、肝癌三項。并且，安卓健（Antroquinonol）非常有可能在20個月內獲得FDA許可，正式上市。據悉，針對KRAS突變的非小細胞肺癌新藥安卓健與國內一線城市的部分三甲醫院有臨床實驗的合作，國內的患者有機會用藥，從該藥物中受益。

來源：慧聰制藥工業網

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