靶向藥物抗藥后治療方案

　　隨著生物醫藥技術的不斷發展，靶向藥物的研究愈加成熟、完善。靶向藥物主要分為小分子靶向藥物和單克隆抗體兩類。小分子靶向藥物通常為細胞信號傳導抑制劑，一般通過特異性阻斷腫瘤生長、增殖過程中所需的信號傳導通路，達到治療的目的。單克隆抗體為淋巴細胞雜交瘤產生的、只針對復合抗原分子上某一單個抗原決定簇的特異性抗體，一般通過激活和加強人體自身免疫系統來抵御病毒細胞的入侵。本文將主要圍繞小分子靶向藥物進行分析。

　　小分子靶向藥物根據其作用靶點有相應的分類。現臨床檢測及腫瘤治療常見的靶點有幾下幾種：KIT蛋白（CD117）；EGFR表皮生長因子受體；VEGFR血管內皮生長因子受體；HER2蛋白（c-erbB-2）；TOP2A；ER和PR（激素受體）。此外，還有一些處于研究階段的較有潛力的靶點如KRAS。目前市面上靶向藥物主要代表品種有美羅華、希羅達、赫賽汀、格列衛、易瑞沙、愛必妥、特羅凱，國產藥物有凱美納、恩度等，除此之外，還有一些新的靶向藥物，尚處于較早期的臨床實驗階段，有些已經取得了不錯進展，如KRAS抑制劑安卓健，此類藥物被稱為探索性靶向藥，前景可觀。

　　盡管分子靶向治療已深入多種腫瘤的治療當中，其臨床使用中依舊面臨一些問題，此類問題中，針對靶向藥物的耐藥現象研究，一直為關注熱點之一。對于分子靶向藥物耐藥問題，廣州中醫藥大學第一附屬醫院大腫瘤科主任林麗珠教授表示：“對于特定的靶向藥物，使用前應做相關的基因檢測，弄清楚患者體內的腫瘤細胞上是否有符合相關靶向藥物“打擊”的位點。有了“敏感”的靶點，藥物才能起效。”由此可知，避免靶向治療耐藥，治療前的基因檢測很重要。

　　目前靶向治療臨床中出現耐藥現象較多，且針對其耐藥性研究已有一定進展的一類分子靶向藥物主要有非小細胞肺癌表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）。目前臨床上常用的EGFRTKIs為易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼），其耐藥分為原發性耐藥和繼發性（獲得性）耐藥。原發性耐藥是指使用EGFRTKIs治療后未見獲益，其原因主要為患者自身EGFR基因未發生突變，也有研究表明，KRAS基因發生突變，與EGFRTKIs原發耐藥相關（KRAS基因突變可能導致EGFRTKIs原發性耐藥）。繼發性耐藥是指接受EGFRTKIs治療后出現療效而后又惡化，其耐藥機制仍未完全明確，已有研究表明，EGFRTKIs繼發性耐藥可能與腫瘤細胞二次突變、T790M突變、C-Met基因擴增等原因相關。

　　對于EGFRTKIs的耐藥處理，第10屆中國肺癌高峰論壇發布的非小細胞肺癌小分子EGFRTKIs耐藥處理共識中提供的策略為：

　　1、EGFR突變型肺癌，建議檢測BIM和L747S，以發現原發性耐藥患者。

　　2、對EGFRTKIs耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。

　　3、對EGFRTKIs繼發耐藥的無癥狀緩慢進展突變型肺癌，建議繼續使用EGFRTKIs。

　　4、表現為孤立進展的EGFRTKIs繼發耐藥，建議在繼續使用EGFRTKIs的基礎上聯合應用局部治療。局部治療手段的選擇以最小創傷為基本原則。

　　5、對EGFRTKIs獲益、繼發耐藥后接受細胞毒藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再考慮使用EGFRTKIs。

　　6、對一種EGFRTKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉換第二種EGFRTKIs。

　　可以看出，對原發性耐藥的處理策略，共識提及的較少。目前，對于EGFRTKIs原發性耐藥的研究主要進展為對KRAS基因突變的研究，由于KRAS基因突變可導致非小細胞肺癌（NSCLC）對EGFRTKIs原發耐藥，專家預測以RAS信號通路為靶標的抗腫瘤治療研究有可能克服EGFRTKIs原發耐藥。據悉，針對KRAS突變的非小細胞肺癌新藥安卓健與國內一線城市的部分三甲醫院有臨床實驗的合作，國內的患者有機會用藥，從該藥物中受益。對于明確由KRAS突變引起EGFRTKIs原發性耐藥的患者，參加相關KRAS抑制劑如安卓健的臨床研究亦是一個很好的選擇。

來源：慧聰制藥工業網

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