白血病異基因造血干細胞移植后復發的預防

　　異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多種因素可影響allo-HSCT的療效，其中移植后復發是影響移植后生存的最主要因素。

　　根據國際骨髓移植協作中心統計白血病行allo-HSCT后復發率可高達60%，除慢性髓性白血病（CML）外，一旦移植后復發，不管采用什么手段治療，其5 年生存率僅有9%~25%。因此，近年來研究者越來越重視針對移植后復發的預防策略研究。我們就目前臨床上為降低allo-HSCT后白血病復發的風險，移植前后可采取的預防措施進行綜述。

　　一、移植前及移植過程中的處理

　　1.移植時機：

　　選擇合適的移植時機對預防復發十分重要，而最佳的移植時機取決于白血病的類型、危險分層、疾病緩解狀態等因素。

　　①對于高危急性白血病（AL），多主張在誘導完全緩解（CR）并鞏固治療CR1 狀態下盡快行allo-HSCT；對于低中危AL，是在CR1后持續鞏固化療還是進行allo-HSCT 仍存在爭議。最新一項來源歐美多個研究中心數據的Meta 分析顯示高危急性非淋巴細胞白血病（ANLL）CR1時行清髓性allo-HSCT能使復發率降低50%，長期生存率提高12%，而對于低中危ANLL，因移植相關毒性不能使患者受益，可待CR1后復發時再考慮行allo-HSCT。

　　②對于標危急性淋巴細胞白血病（ALL），研究認為可在CR2時選擇移植，也有研究者認為應該盡早行allo-HSCT，即使鞏固化療后監測微小殘留病（MRD）仍處于高水平，此時選擇HLA全相合allo-HSCT，其生存率仍明顯優于CR2時移植和強化化療包括自體造血干細胞移植者。

　　③對于原發性耐藥患者，國內外研究表明早期移植療效優于晚期移植。我們曾報道對行2~3 個療程化療仍未獲CR的患者進行allo-HSCT，其5 年生存率可達（44.6±8.1）%。

　　④對于CR1后復發的患者，一些回顧性研究資料表明繼續化療獲CR2時移植和直接移植者長期生存差異并無統計學意義，通常在CR1復發后1 個療程化療仍無效予以allo-HSCT。

　　⑤對于CML患者，按照NCCN指南，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是CML慢性期患者的首選治療，只有在TKI 治療無效或不能耐受情況下，才主張對慢性期患者進行allo-HSCT。因受經濟條件限制，基于中國國情，國內專家共識認為CML慢性期仍作為allo-HSCT的指征。對于CML加速器和急變期患者，使用TKI獲CR后進行移植療效優于未獲得CR的患者。

　　2. 預處理方案：

　　allo-HSCT對白血病的療效依賴于預處理的強度和移植物抗白血病（GVL）效應。預處理強度在一定范圍內對白血病細胞的殺傷作用呈劑量依賴性，但同時其毒性亦呈劑量依賴性。另外，不同疾病在移植后的GVL效應存在較大的差異，如CML移植后GVL效應較強，ALL 移植后GVL 效應相對較弱，同時GVL 效應與移植后MRD水平相關，移植后高MRD狀態下效應細胞不足以清除殘留白血病。

　　因此，如何使預處理毒性與GVL效應達到有效的平衡是選擇合理的預處理方案的關鍵。來源于大樣本的前瞻性與回顧性資料顯示對于無合并癥和年齡<50 歲的患者，選擇清髓性預處理方案對降低移植后復發率優于非清髓性預處理方案，對于存在嚴重合并癥和年齡≥50 歲的患者，經非清髓性預處理方案移植后復發率增加，但其移植相關毒性低于清髓性預處理方案，兩者總體生存率差異并無統計學意義。對于移植前未緩解的患者，近年一些研究資料和我們的結果表明，更強的清髓性方案有利于降低移植后復發率和提高總生存率。

　　3. MRD水平：

　　目前臨床上主要使用多參數流式細胞術檢測白血病相關異常免疫表型或實時定量PCR方法檢測白血病相關基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）作為檢測MRD的主要手段。研究表明移植前化療期間MRD處于較高水平者（≥0.1%）較MRD處于低水平或陰性者復發率顯著升高，對前者可予以強化化療以達到降低移植前MRD水平和減少復發的目的，但也有研究表明對遺傳學高危的部分白血病患者即使經化療后MRD轉為陰性，其移植后復發率仍高于低中危白血病，針對這部分患者移植后采用一些預防復發的措施，對降低復發十分重要。移植時和移植后定期監測MRD有助于預測復發概率。

　　Walter等對99例接受allo-HSCT的ANLL-CR1患者進行分析，移植時MRD陽性組患者移植后2 年復發率顯著高于MRD陰性組患者（64.9% 對17.6，P<0.001）。Yan等對814 例患者大樣本前瞻性研究顯示根據移植后MRD水平早期進行干預治療，如IL-2 或供者淋巴細胞輸注（DLI）有助于降低移植后復發率，改善移植患者長期生存。

　　二、移植后處理

　　1. 移植物抗宿主病（GVHD）預防策略的改進：

　　當前預防GVHD的藥物主要是環孢素（CsA）、甲氨蝶呤、普樂可復、霉酚酸酯等，這些藥物在影響GVHD的同時也影響GVL，為了實現GVHD與GVL分離，目前研究者聚焦于一些新型免疫抑制劑和免疫調節細胞用于GVHD預防，期待達到GVHD與GVL分離。

　　（1）西羅莫司：又稱雷帕霉素，是一種大環內酯抗生素類免疫抑制劑，與鈣調神經抑制劑CsA 不同，該藥除阻斷輔助性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞增殖外，還能促進CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞（Treg）產生，發揮免疫抑制作用，同時Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明西羅莫司在實體腫瘤和血液系統腫瘤中具有潛在的抗腫瘤效應，且可能通過活化PI3Ks/AKT信號途徑實現。目前已有研究將西羅莫司替代CsA和其他免疫抑制劑合用取得預防GVHD、降低復發率的初步療效。

　　（2）免疫調節細胞：目前已應用于臨床的預防GVHD的免疫調節細胞主要是間充質干細胞（MSC）和Treg。國內兩個關于MSC預防GVHD的Ⅱ期臨床前瞻性研究結果不完全一致。Ning等的研究結果表明MSC與造血干細胞共輸注雖能減輕GVHD，但卻增加移植后復發率；而Liu等的研究結果表明MSC共輸注后促進血小板恢復，且不增加移植后復發率。我們的前瞻性研究顯示allo-HSCT 后植入功能不良患者接受MSC 治療后未見白血病復發率增加。

　　另外，在臨床上MSC用于難治性GVHD的治療報告中，大部分研究顯示未見白血病復發率增高。MSC在allo-HSCT中的應用是否增加移植后白血病復發還有待于進行大樣本多中心的前瞻性研究。Treg作為一種免疫調節細胞，其防治GVHD的作用在大量的動物實驗中得到證實，近年來國外已有研究者將Treg 應用于臨床GVHD預防。

　　Di Ianni等首次報道高危血液病患者在HLA半相合allo-HSCT移植前預先輸注Treg 能減輕GVHD，促進淋巴細胞重建，減少感染概率，同時不減低GVL效應。Brustein等使用同一臍血體外擴增來源的Treg 在移植后第1、15 天分別回輸給臍血移植受者，結果表明與未接受Treg回輸對照組相比，前者Ⅱ~Ⅳ級急性GVHD發生率明顯下降，同時感染和復發的風險并未增加。

　　（3）快速遞減免疫抑制劑：GVHD發生同時伴有GVL效應，目前臨床上對于高危白血病患者，快遞遞減免疫抑制劑誘導GVL效應是降低移植后復發率常用的方法之一。FredHutchinson癌癥中心對2656例接受清髓性預處理allo-HSCT血液病患者進行回顧性分析顯示快遞遞減免疫抑制劑可明顯降低復發率。

　　我們對移植前難治、復發白血病高腫瘤負荷患者采用超強預處理方案（氟達拉濱30 mg/m2 -10~-6 d，阿糖胞苷2 g/m2 -10~-6 d，全身照射4.5 Gy -5~-4 d，環磷酰胺60 mg/kg -3~-2 d，依托泊苷600 mg/d -3~-2 d），移植后第30 天開始對無明顯急性GVHD患者快速遞減免疫抑制劑（每周遞減CsA 總量的20%），統計3 年復發率為33.3%，3 年總生存率達48%。

　　2. 過繼細胞：

　　對于高危白血病患者，移植后早期進行DLI、抗原特異性T 細胞、NK細胞、CIK 細胞等發揮GVL效應，可降低移植后白血病復發。其中臨床應用最多、療效最為肯定的是DLI。過繼細胞輸注可降低GVHD發生率與致死率，多主張在造血重建、嵌合體形成、移植后30 d 內仍無Ⅰ級以上急性GVHD者中進行。

　　國內Yan等對移植后標危AL患者進行MRD監測，若MRD陽性者給予改良DLI，即G-CSF動員的供者外周血干細胞，同時給予短程免疫抑制劑預防GVHD，若供者來源DLI受限，則改為IL-2 治療，該研究表明基于MRD狀態進行改良DLI較IL-2 治療更能有效降低白血病移植后復發率。

　　3. 疫苗：

　　抗白血病T細胞對同種異體抗原和白血病相關抗原產生應答，是抗白血病疫苗研制和應用的基礎，近年來成為預防復發的研究熱點之一。根據針對的抗原不同，目前研制出的抗白血病疫苗主要可分為兩類：①針對特定抗原的疫苗，針對次要組織相容性抗原、白血病相關抗原如PR1、WT1、BCR-ABL等；

　　②具有廣泛抗白血病效應的疫苗，如基因修飾輻照白血病細胞、白血病衍生樹突細胞等。1995年，Kwak等報道供者接受HLA相合受者源性特異性基因型疫苗后可誘導產生特異性T細胞，后者過繼輸注到受者體內后能使受者腫瘤蛋白水平下降。

　　目前腫瘤相關疫苗主要在CML、AML、骨髓增生異常綜合征患者中應用，30%~80%患者觀察到臨床療效，如MRD下降、細胞遺傳學緩解等，但因相關研究結果均來源于小樣本臨床試驗，疫苗對復發和長期生存的影響有待進一步探討。

　　4. 細胞因子：

　　一些重組細胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等可能通過調節細胞應答達到分離GVHD與GVL的目的。小鼠移植模型研究顯示這些細胞因子能抑制同種異體反應性CD4+T 細胞增殖，從而減輕GVHD，但卻保留供者CD4+、CD8+T細胞介導的GVL效應。

　　國內外前瞻性臨床研究表明低劑量重組IL-2 治療安全有效，能使高危移植患者受益，長期維持疾病緩解狀態，但這些研究均為小樣本資料，移植后細胞因子能否預防白血病復發有待于進行大樣本多中心的前瞻性研究。與IL-2 一樣，IL-12、IFN-γ等在動物實驗中也證實具有良好的預防GVHD并保留GVL效應，但是相關臨床研究目前鮮有報道。

　　5. 靶向藥物：為預防疾病復發，常根據MRD狀態，使用一些靶向藥物進行早期干預治療。PH 陽性ALL是白血病中預后較差的類型，其GVL效應較弱，血液學復發成為此類患者移植后的主要問題。近年來研究報道移植后對具有分子生物學復發傾向的PH 陽性ALL、CML患者予以TKI 維持治療，能快速產生分子生物學應答，從而達到CR 狀態。

　　相反，我們的一組回顧性資料顯示不考慮MRD 盲目性應用TKI 伊馬替尼可能對降低PH 陽性ALL 移植后復發不利，其機制與伊馬替尼存在免疫抑制、不利于移植后GVL效應有關［31］。因此，我們認為對于Ph 陽性ALL 移植后患者應用TKI 應當基于MRD情況。除TKI 外，FLT-ITD3 靶向藥物索拉非尼、DNA甲基化抑制劑如阿扎胞苷，以及CD20、CD52單克隆抗體等在ANLL、慢性淋巴細胞白血病等移植后患者中使用也取得了一定的療效。

　　綜合上述，復發是白血病患者allo-HSCT失敗的主要原因，一旦復發后患者對各種治療措施反應較差，最終導致死亡，因此預防復發成為改善白血病移植患者長期生存的重要課題。移植前最大限度清除白血病患者MRD，選擇合適的移植時機和預處理方案；移植后采用一種或多種手段進行早期干預，降低腫瘤負荷，發揮GVL效應，從而達到有效降低白血病患者allo-HSCT 后復發率、改善生存的目的。

來源：藥品資訊網信息中心

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