依杜沙班預防靜脈血栓復發不劣于華法林

　　2013年歐洲心臟病學會年會（ESC 2013）公布的Hokusai-VTE研究數據顯示，新型口服抗凝血劑—Xa因子抑制劑依杜沙班（edoxaban）預防急性癥狀性靜脈血栓栓塞療效不劣于華法林（warfarin）。

　　急性癥狀性靜脈血栓栓塞（VTE）患者標準治療與新型口服抗凝劑（NOACs）對比的試驗共有4項。第一種試驗藥物是凝血酶抑制劑達比加群，即4年前的RECOVER試驗研究；其次是2種因子Xa抑制劑，分別在EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE中進行研究；較近的是阿哌沙班，在AMPLIFY試驗中進行。HOKUSAI-VTE是上述所有試驗中最大的一項，共隨機納入8240名患者。現將試驗結果總結如下：

　　1）在預防癥狀性或致命性VTE復發方面，初始肝素抗凝治療后采用依杜沙班與采用華法林相比，呈非劣效性；

　　2）通過12個月隨訪和不同治療期確定療效的非劣效性；

　　3）就治療期重大或臨床相關非重大出血的主要安全性結果而言，依杜沙班優于維生素K拮抗劑（VKA）華法林；

　　4）全劑量（60mg，每日一次）和減劑量（30mg，每日一次）依杜沙班的療效和安全性相似，后者用于體重<60kg或肌酐清除率降低（CrCl≥30及≤50 ml/min）的患者；

　　5）在事先規定的“嚴重PE”亞群患者中，依杜沙班效應似乎優于華法林。

　　雖然HOKUSAI-VTE在很大程度上與其他VTE的NOAC試驗的納入/排除標準和結果定義相同，但它也有一些獨特的設計和患者群特點，這些特點值得特別關注：

　　1）這是唯一一項允許采用靈活抗凝治療時間的研究（3到12個月之間），目的是模擬“真實”條件；

　　2）所有患者，不管采用何種實際治療時間，均被隨訪12個月（大大長于其他多數試驗），并納入校正后的ITT分析；

　　3）華法林組治療窗內時間（TTR）以各參與中心為中心進行了跟蹤，將結果盲式反饋給研究人員，以保證華法林治療的高質量；

　　4）這是首次明確使用成像和生物標志工具對急性PE患者進行風險分層的研究，也是首次測試依杜沙班治療事先定義的“嚴重”PE亞群患者效應的研究。

　　如何解讀HOKUSAI-VTE結果，并將其應用到與RECOVER、EINSTEIN和AMPLIFY等試驗的比較中？就效應而言，與包含VKA和低分子量肝素的標準療法相比，所有NOACs均呈非劣效性（同時也呈非優效性）。在安全性方面（出血并發癥），相對于常規治療，他們也呈非劣效性，也可能優于常規治療；到目前為止，阿哌沙班的安全性最佳。與利伐沙班或阿哌沙班不同（但與達比加群類似），依杜沙班開始時并非作為單藥使用，而是在“傳統”的腸道外（皮下或靜脈）肝素初始治療后使用。

　　這種治療方案對DVT或“不嚴重”PE患者可能不太方便，特別是在立即或早期出院及門診治療情況下。另一方面，過去的DVT或PE家庭治療試驗也已成功地實現了從肝素治療到VKA治療的轉換。而且，對初始時間就給患者使用新藥存在疑慮的醫生來說，開始時用低分子量肝素，然后在形勢完全得到控制時馬上轉換到NOAC，這樣的過程會舒服些。在住院最初幾個小時或幾天內，醫生對病人血液動力學穩定性不確定的情況下尤其如此。

　　HOKUSAI-VTE對急性VTE NOACs治療大樣本隨機對照試驗計劃作了總結。研究共納入27000多名病人，幾乎是15年前低分子量肝素試驗所納入人數的4倍。這些試驗是成功的，藥物也已通過了首次有效性和安全性試驗。第二步嚴峻考驗，即其在“現實生活”中的價值及特定臨床環境中的應用，利伐沙班已經獲得相關的試驗批準，其他3種藥物的試驗也可能會在幾個月后獲批。除證實其在日常條件下的有效性和安全性外，NOACs還必須在其令人關注的隊列研究和管理試驗中證明自身高昂成本的合理性，例如展示病人治療滿意度、生活質量改善、住院時間縮短、重大出血并發癥導致再次住院數量下降等等。

　　背景：

　　急性靜脈血栓栓塞（VTE）需要起效快、耐受良好、效果持久的療法。依杜沙班是最新的口服因子Xa抑制劑，劑量每天一次（OD）。

　　方法：

　　Hokusai VTE是一項針對急性癥狀性VTE患者的隨機雙盲試驗，評估最初肝素療程后，60 mg依杜沙班OD與華法林（目標INR：2-3）治療對癥狀性VTE復發的影響。根據就醫診斷（PE vs. DVT）、基線風險因素（臨時VTE風險因素vs.所有其他因素）和依杜沙班劑量調整（低體重、肌酐清除率降低和/或使用強P-gp抑制劑），對合格病人進行分層。研究設計允許采取靈活的治療時間，分3、6或12個月，以反映通常的臨床實踐。但所有患者隨訪時間均為12個月。主要效應結果是癥狀性DVT復發、非致命PE和致命PE等的綜合結果。主要安全性結果為臨床相關出血（重大出血或臨床相關非重大出血）。由不知情委員會對所有疑似效應結果和安全性事件作出裁決。主要分析以修改后的意向治療人群首次事件時間為基礎，使用Cox比例風險模型。通過其他分析評估治療時間（3、6或12個月）、指數事件（DVT或PE）和PE嚴重程度的影響。

　　結果：

　　2010年1月至2012年9月，隨機納入39個國家453家臨床基地的8292名患者。研究人群基線特征和風險因素與早先發布的研究具有可比性。中位暴露時間7個月，末次隨訪時間為2013年4月。已獲得230項主要結果事件，以滿足研究假說的試驗需要。數據庫于2013年6月最終數據提交時實施鎖定。

　　結論：

　　Hokusai VTE研究結果將解決治療及長期預防急性癥狀性VTE患者VTE復發時，依杜沙班相對于華法林的效應、安全性和耐受性問題。

來源：藥品資訊網信息中心

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