免疫微環境關乎濾泡性淋巴瘤預后

　　《臨床腫瘤學雜志》發表的一項研究結果顯示，淋巴結中免疫細胞內的腫瘤誘導性遺傳學變化，可預測濾泡性淋巴瘤患者的結局。

　　研究者對來自172例初治濾泡性淋巴瘤患者淋巴結活檢標本的腫瘤浸潤性T細胞TIL和來自12名健康志愿者外周血、反應性扁桃體的T細胞進行了基因表達譜分析。主要研究者、英國倫敦醫學與牙醫學院的Shahryar Kiaii博士報告稱，與健康志愿者的T細胞相比，TIL中存在多種基因上調或下調的現象，并且運動性受損。

　　此外，在暴露于淋巴瘤細胞的情況下，健康T細胞也可被誘導出相似的遺傳學改變。淋巴結內基因表達發生改變的TIL的數量和分布，可預測總生存率和轉化為B細胞淋巴瘤的時間。

　　“上述結果有助于我們理解淋巴瘤細胞、TIL與巨噬細胞在微環境中的復雜相互作用，而且有助于我們提出假說。但是在我們更好地理解這些相互作用之前，似乎還不能根據TIL免疫組化分析判斷濾泡性淋巴瘤預后。不過，由于非惡性浸潤性免疫細胞在濾泡性淋巴瘤的結局中扮演著關鍵角色，只有理解了患者TIL中遺傳學異常的本質和影響之后，才有可能發展出可以改變濾泡性淋巴瘤微環境的免疫治療策略。”

　　在這項研究中，Kiaii博士及其同事研發出了組織芯片，并根據mRNA表達特征、實時PCR檢測和免疫組化結果評估高度純化CD4和CD8 T細胞中的基因表達。

　　結果顯示，與健康T細胞相比，TIL具有異常的基因表達特征：表達上調最明顯的基因涉及，前黑色素聚集激素PMCH、ETS易位突變1ETV1和腫瘤壞死因子受體超家族成員9TNFRSF9。表達下調最明顯的是編碼細胞骨架輔肌動蛋白ACTN1的基因，而且這些TIL的運動性比健康T細胞明顯減弱P＜0.025。

　　在單獨培養的情況下，健康T細胞并不表達PMCH并且運動性正常。但當與濾泡淋巴瘤細胞共同培養時，健康T細胞會高度表達這種蛋白且運動性減弱P=0.0002。

　　通過免疫組化檢查確定的表達PMCH、ETV1和NAMPT尼克酰胺轉磷酸核糖激酶TIL的數量及其在淋巴結中的位置——在惡性濾泡中濾泡內區域、在濾泡間區域，以及彌漫分布——與總生存率和至轉化時間均顯著相關。

　　多變量分析顯示，表達PMCH的細胞的濾泡間/濾泡內比率+濾泡內區域NAMPT高表達和ETV1低表達，是至轉化時間較長的最強預測因素[危險比HR，0.19；P=0.003]。與之相似，濾泡內區域中表達PMCH和NAMPT的細胞數量+ ETV1細胞的濾泡間/濾泡內比率，是總生存率較高的最前預測因素HR，0.32；P=0.007。

　　這項研究獲得了英國癌癥研究所和美國國立癌癥研究所的支持。一名研究者披露稱接受了羅氏/基因泰克和Celgene提供的酬金。

　　隨刊述評：需要針對B細胞雙管齊下

　　羅切斯特梅奧醫院的StePHen M. Ansell醫生在隨刊述評中指出，在開發針對B細胞惡性腫瘤的新型T細胞介導性治療的當下，這項研究的結果顯得尤為重要J. Clin. Oncol. 2013;31:2641-2。

　　淋巴瘤細胞常會通過消除腫瘤特異性T細胞或使其失活而誘導免疫耐受。為了克服這一點，人們有多種嘗試，嵌合抗原受體CAR治療就是其中之一，然而僅有腫瘤負荷較低且之前曾接受細胞毒化療的患者能從中獲益。

　　這種化療似乎不僅會消耗惡性細胞，也會減少免疫抑制細胞。惡性B細胞及其促成的免疫抑制性腫瘤微環境，可能仍是妨礙過繼性免疫療法有效治療B細胞淋巴瘤的障礙，尤其是在化療耐藥的巨塊腫瘤患者中。

　　上述數據證明，惡性B細胞可促進免疫抑制性微環境的形成，從而避免其自身成為免疫系統的靶點。未來針對濾泡性淋巴瘤的治療，包括諸如CAR T細胞等免疫抑制治療，將不僅需要消耗惡性B細胞，還要能克制惡性B細胞對抗腫瘤免疫應答的抑制作用。既能減少惡性細胞、又能提升免疫功能的雙管齊下治療，將會給濾泡性淋巴瘤患者帶來更好的臨床結局。

來源：藥品資訊網信息中心

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