KRAS基因突變靶向藥物研究進展

　　ASCO2013年會法國BM項目及美國LCMC項目分別提交了分子變異頻率統計表，由表中數據看出，KRAS在肺癌患者中突變頻率高達25%左右，高于EGFR、ALK等。針對肺癌驅動基因之一的KRAS基因突變研究，一直以來為學術界關注熱點之一。

　　近來靶向藥物研究進展不斷，本屆ASCO年會上針對mCRC一線治療就進行了應通過哪種靶向藥物與化療進行聯合治療的臨床試驗（FIRE-3）討論。該試驗的研究結果表明對于未發生KRAS基因突變的患者而言，在聯用FOLFIRI化療方案葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康時，西妥昔單抗愛必妥,英克隆系統公司似乎比貝伐單抗更為有效阿瓦斯汀，基因泰克公司。雖然Goldberg博士對此結果表示：“由于目前對結腸癌的異質性剛有了初步了解，并且患者基因組異常存在差異，因此可能應針對不同患者展開不同的治療手段。”但該研究分組質量還是獲得認可的。從功效上來說，試驗中兩種靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗分別是以EGFR及VEGFR為靶點的靶向藥物，作用靶點不同，但均屬于酪氨酸激酶受體抑制劑。

　　此外，2013年7月1日在線出版的《臨床腫瘤學雜志》JournalofClinicalOncology上，我國臺灣地區臺灣大學腫瘤醫學研究所的楊志新教授等人公布了LUX-Lung3臨床試驗的最新研究成果（該研究通過一項針對阿法替尼或順鉑/培美曲塞的隨機臨床III期試驗，對患者報告的癥狀及與健康相關的生活質量QoL獲益情況進行了考察。）結果提示阿法替尼可顯著改善EGFR陽性晚期肺腺癌患者癥狀及生活質量。（編者注：阿法替尼為多靶點小分子藥物，其作用靶點為EGFR及HER2，同屬于酪氨酸激酶受體抑制劑）。

　　從近期相關研究報告可以看出，靶向單藥及聯合治療研究已逐步深入，針對不同靶點的靶向藥物探索也愈演愈烈。可惜的是，從目前靶向藥物研究現狀來看，酪氨酸激酶受體抑制劑比較多，KRAS基因抑制劑還處于“孵化”階段，目前針對KRAS基因突變的靶向藥物基本均處于Ⅱ、Ⅲ臨床研究階段。

　　目前已知針對KRAS突變型患者的靶向藥物研究有所進展的為法尼基轉移酶（FTase）抑制劑及RAS/RAF通路下游效應分子MEK抑制劑的研究。

　　1.法尼基轉移酶（FTase）抑制劑

　　多數腫瘤細胞中存在RAS（KRAS、NRAS、HRAS）癌變基因的表達產物RAS蛋白，其定位于細胞膜內側，具有GTP酶活性，通過調控細胞的有絲分裂，對細胞增生和轉移發揮重要作用。在此過程中，FTase（法尼基轉移酶）起了關鍵作用。FTase（法尼基轉移酶）抑制劑的作用機制為抑制FTase（法尼基轉移酶），從而阻止Ras蛋白轉化成活化狀態。即使FTase的研究已有相關進展，但目前尚未有已通過Ⅲ期臨床并確定療效的FTase抑制劑，小分子RAS（KRAS、NRAS、HRAS）抑制劑安卓健（Antroquinonol）正處于Ⅱ期臨床準備階段，其Ⅰ期臨床結果顯示，在連續4周的研究期間，在劑量爬坡組和標準劑量所有患者均未顯示劑量限制毒性DLT，對NSCLC患者總體改善率為80%。

　　2.MEK抑制劑

　　MEK作為MAP激酶信號傳導通路的重要組成部分，參與了許多細胞過程，如增殖，分化，轉錄調控和發育。MEK共有七種成員MEK1-7，是一種具雙重特異的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活，執行整合上游信號到絲裂原活化蛋白激酶的重要功能。目前在研MEK抑制劑司美替尼（AZD6244）為小分子MEK1/2抑制劑。其Ⅱ期臨床試驗顯示，其給藥劑量在100mg時對細胞信號傳遞蛋白pERK產生較強的抑制作用。

　　隨著靶向藥物單藥及聯合治療研究的不斷進展，對RAS抑制劑的研究尤其是KRAS抑制劑的研究也將不斷深入。目前，就KRAS基因對TKIs（酪氨酸激酶受體抑制劑）的預測效能的前瞻性研究也為數不少，由此可知針對EGFR抑制劑（TKIs）耐藥問題這一熱點，KRAS抑制劑的研究亦為突破口之一。

來源：慧聰制藥工業網

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