神經科危重癥治療的新靶點：血糖變異性

　　約68%內科重癥監護病房的患者伴有高血糖。高血糖可顯著增加重癥監護病房患者的病死率;血糖值在4.4~11.1 mmol/L時，暴露于較高血糖濃度的持續時間與患者的生存率呈負相關。近年來研究表明，血糖變異性是一個能獨立預測危重癥患者死亡的重要預后因子，其貢獻可能超過了高血糖水平的作用。近期研究結果也顯示，血糖變異性與神經科危重癥患者的死亡密切相關。隨著血糖變異性研究的不斷深入，降低血糖變異性已成為提高神經科危重癥患者生存率的一個治療新靶點。

　　血糖變異性是血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩定狀態。代表血糖變異性的參數至今仍無“金標準”。主要包括反映日內血糖波動的參數，如平均血糖波動幅度MAGE、最大血糖波動幅度、低血糖指數、血糖水平的標準差及1d內血糖波動處于某一范圍的累積時間；反映日間血糖波動的參數，如空腹血糖變異系數、日間血糖平均絕對差等。正常糖調節個體的血糖維持在相對狹窄的變化范圍內。糖尿病患者不僅整體血糖水平升高，餐后血糖持續增高、血糖尖峰延遲，而且日內及日間血糖波動幅度也明顯增大，血糖變異性增加。危重癥患者因血糖水平受應激反應、進餐、藥物等多種因素的影響，血糖變異性常明顯增加。

　　應激性高血糖過去一直被認為是機體的一種自我保護機制，血糖增高在11.1 mmol/L水平以內被認為是對機體有益處的，不需降糖處理。2001年van den Berghe等對需要進行機械通氣的1548例心臟外科重癥監護病房患者進行隨機對照研究，其胰島素強化治療組血糖控制在4.4~6.1mmol/L,常規治療組血糖控制在10.0~11.1 mmol/L，結果胰島素強化治療組較常規治療組病死率下降42.5%,其他并發癥也明顯減少。此后，重癥監護病房患者高血糖的胰島素強化治療在很多醫院成為常規。但隨后的一些臨床病例隊列研究的結果并沒有顯示其生存率改善，幾個多中心臨床研究也沒有證實之前的結論。

　　NICE-SUGAR normoglycaemia in intensive care evaluation and survival using glucose algorithm regulation試驗共隨機納入6104例重癥監護病房危重癥患者，其強化血

　　糖控制組血糖控制在4.4~6.0 mmol/L,對照組血糖控制在10.0 mmol/L以下，結果強化血糖控制組90d的病死率不僅沒有減少反而顯著增加27.5%與24.9%，P=0.02，但死亡原因是否與低血糖或其他原因有關尚不清楚。對于強化胰島素治療關注的一個問題是，強化胰島素治療血糖控制在4.4~ 5.6 mmol/L水平目標的幾乎所有試驗均增加了低血糖發生率，而低血糖與病死率增加獨立相關，這可能掩蓋了強化胰島素治療帶來的益處。這些研究前后矛盾的結果提示，可能還存在其他獨立于血糖水平的因素影響了患者的病死率；現在的研究認為，血糖變異性可能是其中的一個最重要的因素。

　　已經明確，在重癥監護病房接受治療的患者血糖波動水平與患者病死率之間存在顯著關聯。KrinSiey采用平均血糖值的標準差來評估血糖變異性,按照血糖變異性由低至高排列重癥監護病房接受治療的患者，血糖變異性水平最低的四分位患者的病死率為12.1%,而次低、次高及最高的四分位患者的病死率分別為19.9%、27.7%及37.8%。在平均血糖值為3.8 ~5.5 mmol/L時，血糖變異性低患者的病死率為6.0%，而血糖變異性高患者的病死率為30. 0% ;在平均血糖值為5.5~6. 6 mmol/L時，血糖變異性低和血糖變異性高患者的病死率分別為9.7%和31.0%。另一些研究也表明，不管患者血糖水平為多少，血糖變異性增加均是患者死亡風險增高的獨立預測因素。

　　血糖變異性增高與不良預后相關的潛在機制目前還不清楚。一些基礎和臨床研究已證實血糖變異性增高可造成靶器官損害，而氧化應激損傷是高血糖和高血脂狀態下引起胰島p細胞損傷和血管功能異常的重要機制。體外實驗證實波動性高血糖較持續高血糖細胞凋亡明顯增加；與持續穩定的高血糖相比，血糖變異性增高導致的氧化應激損傷更嚴重。對糖尿病控制和合并癥試驗結果的分析證實，除了平均血糖水平是主要影響因素外，MAGE也是糖尿病視網膜病變的獨立影響因素。歐洲糖尿病診斷標準協作研究結果表明，餐后2h血糖水平與冠心病和總病死率之間密切相關。最新的研究還顯示,即使對于血糖在正常范圍內的個體，如果在進行口服葡萄糖耐量試驗時餐后2h血糖水平不能很快恢復到他們正常的空腹血糖水平，其心腦血管病的風險也顯著增高。這些臨床研究進一步證明了血糖變異性增高對糖尿病血管并發癥的促進作用，提示降低餐后血糖水平并獲得較為平穩的血糖波動可以在一定程度上預防心腦血管疾病的發生。

　　隨著動態血糖監測技術的發展，特別是全面反映血糖譜的動態血糖監測系統在臨床上的推廣應用，糖尿病高血糖的控制已將糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖及血糖變異性如MAGE—起作為治療的目標。動態血糖監測系統可以動態、連續監測危重癥患者24 h血糖，全面了解血糖的變化，幫助鑒別和預防低血糖和高血糖事件。如何降低血糖變異性目前國際上尚缺乏公認的方法或標準。中國血糖監測臨床應用指南2011年版將MAGE及血糖水平的標準差分別<3.9 mmol/L、1.4 mmoI/L推薦作為中國人血糖變異性正常參考值標準，并強調應著重分析血糖的波動規律和趨勢，盡量查找造成血糖異常波動的可能原因以指導調整血糖控制方案。

　　基于以上的原因，在神經科危重癥高血糖的強化胰島素治療實施中,在嚴格控制血糖和降低低血糖發生率的同時，降低血糖變異性對減少患者病死率和其他并發癥至關重要。

來源：藥品資訊網信息中心

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀