生物類似物研發除障 打響馬拉松硬仗

　　生物類似物研發除障

　　不只是研發速度上的比拼，更像是一場“馬拉松”式的硬仗，需盡早確立市場定位，讓臨床研究設計變得更具針對性。

　　“能仿得一模一樣的部分只屬冰山一角，在原研生物制劑不公開絕大部分資料的情況下，開發生物類似物（SBPs）的過程并非想象中那么簡單。”上月底，廣州第三屆抗體藥物高峰會吸引了紅杉資本、鼎輝投資等一眾風投的眼球，然而，由于生物類似物存在比化學仿制藥更高的技術與資金壁壘，投資者對這片藍海的態度更多屬投石問路。

　　相關資料顯示，2010年全球生物制劑的市場規模接近1400億美元，其中又以中國、印度和韓國三大新興市場增長最快。從品類構成上看，單抗類藥物毫無疑問是當中最大的組成部分。2011年，僅排名前10位的單抗藥物就貢獻了507億美元的銷售額。

　　但好景也許只是暫時的。未來10年，這些重磅藥物在歐美市場的專利將陸續到期，生物類似物儼然成了各國制藥企業競相追逐的新藍海。眼看前景光明，生物類似物在臨床安全性與療效方面的爭議卻尚無定論，從而成為這片神秘藍海難以回避的一塊“暗礁”。

　　競爭促市場快速成長

　　與原研生物制劑相比，生物類似物在新興市場的滲透率要高出2倍以上。“現階段來看，高滲透率主要還是表現在一些較老的產品領域，如白蛋白、免疫球蛋白、粒細胞集落刺激因子、促紅素和白介素等。在這些領域國內廠商的份額在百分之四、五十以上，有的領域已全部是國產品牌的天下。”波士頓咨詢董事經理陳白平在接受記者采訪時表示，雖然在單抗藥物領域，國內廠商的份額還很有限，但國內企業在研的單抗并不少。

　　據了解，目前已有5個利妥昔單抗、6個依那西普和5個曲妥珠單抗進入報批階段。“預計單抗領域的競爭將十分激烈，對眾多研發者來說，加快研發進程，盡可能找到產品差異，盡早上市并全面做好上市準備，是非常重要的。”陳白平認為，激烈的競爭也會促進整個生物藥市場份額快速增長，畢竟生物藥在整個醫藥市場的占比還很小。

　　根據《2012年度中國藥品審評報告》，2012年新申報的ANDA申請共2095個（按受理號計，不包括輔料），其中，已有批準文號10個以內的ANDA申請僅占其總申報量的20.6%，可見仿制藥重復研發、重復申報現象依然嚴重。生物制品新申請共456個（以受理號計），重復申報的現象比化學藥要好，但也并不樂觀。

　　那么，生物類似物是否也會出現像替尼那樣扎堆上市的情形？“我覺得不會。”抗體藥物與靶向治療國家重點實驗室研究員李晶教授認為，盡管現在申報臨床的人很多，但鑒于技術壁壘以及產業化對資金的要求越到后期越高，生物類似物的投資更像是一場“馬拉松”式的硬仗，而不只是研發速度上的比拼。

　　“生物類似物從開始研發到臨床申報，大概1000萬~2000萬資金就已經足夠，但實質上產品到了中后期階段，技術和資金壁壘還會進一步放大，比方說廠房設計能否通過GMP等。”李晶告訴記者，正是由于整個開發進程“路障”重重，那些為臨床所需的生物類似物在成功上市后往往“前景可期”。

　　通常，化學仿制藥進入歐美市場6個月到1年時間內，價格將下降80%左右。與之相較，生物類似物與原研生物制劑間的價格差則沒有那么顯著。2011年，全球生物類似物的市場規模達到25億美元，其中，僅美國市場就占據了高達44%的份額。由此可見，生物類似物的消費主戰場目前仍集中在主流發達國家。

　　盡管未來3年，亞太地區的增長率預期在兩位數以上，但價格因素依然對生物類似物的推廣造成困擾。今年4月，印度仿制藥生產商西普拉（Cipla）公司宣布在印度推出Etacept后，有觀察人士就認為，即便Etacept較原研品的定價下降三成，但考慮到仿制產品的價格依舊較高，印度當地的醫保難以覆蓋這類藥物，加之Etacept在臨床試驗階段并未與Enbrel進行療效與安全性方面的對比研究，導致那些原本有能力支付得起Enbrel的人繼續保持較高的品牌忠誠度。針對這一情況，其他一些印度仿制藥廠商如Dr.Reddy’s已開始采取患者資助項目等措施，以圖加速撬動生物類似物的銷量。

　　提前布局取長補短

　　縱觀國際，生物類似物的研發合作策略大致可分為三種：一種是大藥廠與CRO合作，后者為前者提供臨床前、臨床試驗以及上市生產等定制式服務，如DaiichiSankyo與CMCBiologics；一種是仿制藥廠與生物科技公司通過技術轉讓協議達成的聯合，前者往往被獨家授權完成藥物從臨床試驗到后期商業化的全部進程，如BioTime旗下公司CellCure與Teva制藥；還有一種是生物制藥公司與跨國藥企間的戰略合作，前者專注于藥物的臨床試驗、注冊以及制造，后者則主要負責產品的商業化運作，如默沙東公司與三星Bioepis。

　　“就合作模式而言，無所謂哪個更好。”陳白平認為，對于不同的企業，重要的是如何取長補短，盤活自己的資產。“國際上一些企業合作模式對中國企業不太適用，由于國內要求申報者同時具備生產能力，換句話講，申報者必須要具備全產業鏈，長此以往，部分有創新能力的公司會受到制約，難以集中精力、財力、物力在研發創新上。”陳白平說道。

　　據了解，目前國內雖為生物類似物保留了新藥申請途徑，以保證研發上的可操作性，但即使是已獲得臨床批件的廠家，仍面臨后續中試放大和廠房建設高達數億元的龐大投入，為此，不少業內人士都期盼國內能逐步放開生物類似物的委托生產，以分攤上游產業鏈開發抗體藥物的風險和成本。

　　另一方面，盡早確立生物類似物的市場定位也能幫助臨床研究設計變得更具針對性。上月底，韓國公司Celltrion仿制的infliximab幾經波折，終于獲得EMA的“放行”。事實上，該藥此前已在韓國獲準上市，但考慮到韓國本土市場較小，開發廠商一早便瞄準海外市場，從開發流程到臨床設計都遵照了歐盟的指南，并且在全世界100多個國家遞交了注冊申請。

　　在Celltrion的生物制劑研發線上，生物類似物與原研生物制劑的數量比為4:3。除infliximab外，用于治療轉移性乳腺癌的Trastuzumab也正處于臨床Ⅲ期研究，有望在不久的將來與Herceptin共同分食60億美元左右的乳腺癌市場。

　　“韓國與印度有不少生物類似物產品都著眼于海外市場，明確的定位有助于他們提前做好相關的市場布局。”李晶還表示，臨床Ⅱ期及Ⅲ期試驗中，對適應癥、臨床研究終點以及替代生物標記物的選擇，都要基于原始數據的廣泛收集，以便這些結果能整合到現有的設計當中。

　　“比方說，抗腫瘤藥物的應用指導原則每年都在更新，如果在設計臨床試驗時照搬原研藥獲批的那套設計，顯然不再合適。”李晶認為，所有與研發相關的要素都要綜合考慮，把能收集到的來自原研藥各臨床階段的數據整合到一個臨床設計，才有可能在療效與安全性方面更接近原研品。

來源：醫藥經濟報　　作者：黃靜芝

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