痤瘡分子遺傳學研究進展

　　痤瘡是一種常見多發的皮膚疾病，臨床表現具有明顯的特征性，有較高的發病率。它的發病機制復雜，受多因素影響．包括荷爾蒙的分泌、角質細胞功能異常、痤瘡丙酸桿菌的定植等。

近些年來，人們通過大量的臨床調查、家族及雙胞胎研究表明個人遺傳背景對痤瘡的發病有重要的影響作用，雖然近些年來人們對痤瘡易感基因進行了研究，但對影響該疾病發病的確切基因人們仍然知之甚少，現將最近幾年痤瘡分子遺傳學研究進行綜述，以便通過對痤瘡易感基因的了解有助于痤瘡的防治。

1. 先天免疫相關基因多態性在痤瘡發病中的作用

在保護機體完整和防御外界微生物入侵中，表皮角質形成細胞通過識別和消滅病原體進程發揮重要作用。其中病原體識別受體Toll樣受體，并通過激活細胞、導致下游目標基因表達變化在對各種微生物和微生物配體啟動天然免疫時發揮重要作用。

1．1 Toll樣受體基因

從青春期開始，荷爾蒙分泌的不平衡往往導致皮脂腺分泌增加，尤其是面部皮膚。這使得痤瘡丙酸桿菌在毛囊中生長繁殖增多。在表皮角質形成細胞中的Toll樣受體2TLR2和Toll樣受體4TLR4可識別痤瘡丙酸桿菌，并通過啟動基因表達的變化啟動下游的天然免疫。在對TRl2基因研究中。通過直接測序對東歐人群Ar9753多態性進行分析，得出A等位基因缺失的結論。

體外研究的數據表明這一SNP是易感因素之一．數據中精氨酸到甘氨酸的變化可能損害TLR2對免疫信號的調節和下游目標基因的表達，從而影響微生物配體的響應。對上述人群TLR4的Asp299Gly和Thr399Ile多態性進行直接測序．結果表明這兩個SNP以相對低頻的形式同時發生，但沒有證明與痤瘡的發病有必然的聯系。有一篇報道顯示Asp299Gly單倍型可能增強腫瘤壞死因子一，y的表達。

1．2MUCl基因

MUC1，也稱多態上皮粘液素PEM，是一個細胞表面粘蛋白，通過調節細胞信號和轉錄來啟動主動保護，主要通過干擾NF一1B信號轉導通路在病原體上皮細胞被攻擊時表現出強大的抗炎特性。Ando等對日本痤瘡患者PEM基因中可變數目的短串聯重復序列進行研究，發現在嚴重痤瘡患者中PEM等位基因長度在5000bp以上占59%，與對照組比較差異有統計學意義．認為PEM基因與嚴重痤瘡的發生有關。

1．3早反應細胞因子多態性對痤瘡的影響

當識別受體被激活時。一個快速的級聯反應被傳導至角質形成細胞的細胞質，導致下游基因表達增加，這些基因編碼的細胞因子包括腫瘤壞死因子-&alPHa;TNF-&alPHa;和白介素1IL-1。

1．3．1腫瘤壞死因子一僅TNF-&alPHa;

腫瘤壞死因子基因編碼的TNF-α位于主要組織相容性抗原系統ⅢMCH-Ⅲ的6號染色體短臂上，具有高度遺傳多態性特征。TNF-α是各種生物過程中的關鍵分子，它的啟動子區域的單核苷酸對特異性等位基因的基因表達發揮作用。對炎癥、感染性疾病和某些癌癥的發病有保護作用也常被報道。

TNFA-308G>A多態性是所有人群中常見的一型，Baz等人對土耳其人的研究得出TNFA-308G>A多態性與痤瘡之間有著強大的關聯，但是與性別和痤瘡分型的關系未被發現。對中歐人群的研究得出TNFA-308G>A多態性對女性患者存在風險，在女性人群中A等位基因的重復頻率與痤瘡的嚴重程度成正相關。

Sobjanek等人對波蘭人群的研究數據示TNFA-308G>A與痤瘡沒有明確的關聯性。對TNFA-875C>TSNP的研究中，C等位基因的發病與痤瘡有關，TNFA-875T等位基因是痤瘡的保護基因，對于T等位基因的研究顯示．TNFA基因的啟動子區域產生了一個特異的轉錄結合位點OCT-1，可快速傳導至NF-kB結合位點，從而改變調控基因可產生各種刺激反應，包括NF-kB反應。TNFA一875T等位基因也常在其他慢性炎癥性疾病的發病機制中被報道，表明這一多態性在腫瘤壞死因子基因表達中的重要性。其它的相關研究證實TNFA-238G>A多態性、TNFA-1031X>Y多態性、TNFA-863X>Y多態性與痤瘡可能無關。

1．3．2 白介素-1IL-1基因

IL-1僅是一個多功能的細胞因子，對不同類型的細胞均有影響，對先天性和適應性免疫有重要的連接作用。它在皮膚炎癥反應中有部分作用，如果其調節、產生功能被干擾時將會增加炎癥的風險。體外實驗IL-17蛋白可造成粉刺樣損害。1例對照實驗發現+4845G>TSNP的T等位基因與痤瘡有關．而且痤瘡的嚴重程度和這個等位基因的頻率有關。

2. 類固醇激素基因多態性在痤瘡發病中的作用

皮脂腺單位是一個內分泌器官，是局部激素產生的重要來源，也是人體各種激素合成的靶體。

2．1 雄激素

雄激素被認為對痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素脫發的發病有著關鍵的作用。

2．1．1 雄激素受體

雄激素受體基因AR基因位于X染色體，有著高度多態性。CAG重復序列的個數與雄激素基因表達呈負相關。Pang等對中國東北地區人群進行研究，結果顯示，CAG序列長度<23的男性較CAG序列長度≥23的男性患痤瘡的風險明顯增加OR：2．07；95%CI，1．21-3．54；CAG序列長度<24的女性較CAG序列長度≥24的女性患痤瘡的風險明顯增加OR：2．05；95%CI，1．18～3．56：在男性中，GGN序列無明顯差異，但與CAG序列相比，CAG序列長度<23且GGN序列長度≤23的男性患痤瘡的風險明顯增加OR：3．33；95%CI，1．10～10．07；P<0．05。Yang等進行類似的研究，發現男性痤瘡患者的AR基因CAG序列平均長度20．61較正常對照者22．07明顯縮短，而在女性無明顯差異。GGN重復序列的影響不太清楚，但也有報道證實與痤瘡發病有關。

2．1．2 細胞色素P450家族基因

細胞色素P450家族的各種基因編碼的酶參與各種分子和生物代謝。包括血脂、類固醇激素和外來藥物。Paraskevai-dis等研究了這個家族中的CYP1A1基因，是參與內源性維甲酸和維生素A代謝的關鍵酶，在皮脂腺中自然代謝。Paraskevaidis等對4889A>G和6235T>C多態性做了研究，雖然這兩個SNP被認為可導致酶活性增強，但對照組和實驗組檢測的各種基因型和等位基因的分布無差異，這表明對痤瘡無影響作用。

CYP17基因編碼的細胞色素CYP17α是體內激素合成的限速酶，何黎等對中國痤瘡人群研究得出CYPl7-34 C/C基因型是漢族男性重度痤瘡的高風險因素。田黎明等]對青春期后女性痤瘡患者的研究發現，CYPl7-34處T—C突變可引起痤瘡發病風險升高。

3. 成纖維細胞生長因子受體2FGFR2突變在痤瘡發病機制中的作用

Bodo Melnik對突變的FGFR2在Apert綜合征和痤瘡樣痣的研究中得出FGFR2可能參與痤瘡的發病。FGFR2對皮脂腺毛囊穩態、粉刺形成、皮脂腺增生有重要作用。FGFR2基因自然發生的種系突變f252W、P253R被證明可導致Apert綜合征，在皮膚的表現包括油性皮膚和延伸至前臂的中重度痤瘡。FGFR2在痤瘡發病機制中的確切作用仍不十分清楚，但激活下游的MAPK和PBK/AKT途徑可能發揮作用。

4. 核轉錄因子Fox01在痤瘡發病中的作用

核轉錄因子Fox01可以抑制雄激素受體、細胞增殖的關鍵基因、脂質和炎癥細胞因子。西方現代生活方式刺激Fox01從細胞核釋放入細胞質，刺激激活P13K/Akt通路。通過這一通路，減少Fox01的釋放，可遏制雄激素受體介導的信號傳導、雄激素依賴的細胞增殖、皮脂腺脂肪及Tou樣受體2細胞因子的生成。

5. 胰島素樣生長因-1IGF-1在痤瘡發病中的作用

有學者研究認為IGF-1與痤瘡的發病有關。在青春期，血漿中IGF-1的濃度上升，在痤瘡患者中血漿IGF-1的濃度與硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮的濃度、痤瘡皮損數量以及皮膚的皮脂分泌率有明顯相關性。然而IGF-1與痤瘡發病的具體機制尚未闡明。
目前。痤瘡發病機制中的遺傳易感性只有少數的幾個基因被研究。他們的影響主要是通過2個細胞進程達到的。

即調控類固醇激素的代謝和表皮角質形成細胞的先天免疫。近幾年，已有越來越多的數據表明環境因素和生活方式對痤瘡發病造成了影響。筆者相信，隨著分子遺傳學技術不斷進步，對痤瘡的研究進一步深人，將會繼續提高我們對痤瘡這一常見皮膚病與遺傳關系的認識。

來源：藥品資訊網信息中心

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