對于HER2陽性轉移性乳腺癌（HER2+ mBC）患者而言，多項指南推薦1線治療采用曲妥珠單抗±帕妥珠單抗聯合化療方案；2線治療主要包括T-DXd或T-DM1等ADC藥物的應用[1-3]。然而，目前關于此類患者的治療順序以及真實世界有效性等方面的數據，仍相對有限。近期，一項來自美國的真實世界研究結果顯示[4]，在接受2線治療的患者中，大約有三分之二的患者會接受后續治療。值得注意的是，病情進展是導致患者停止2線治療的最常見原因。因此需要在2線治療中及時選用最為有效的藥物，從而助力患者獲得更長治療周期，以期延緩病情的進一步進展。
研究背景
HER2陽性乳腺癌具有侵襲性，與腫瘤復發、轉移以及死亡風險增加相關[5]。對于HER2+ mBC患者而言，傳統化療的中位總生存（OS）僅為15個月[6]；隨著靶向HER2的治療方案的問世，這類乳腺癌患者在無進展生存（PFS）以及OS方面均獲得了顯著改善[4]。
目前而言，HER2+ mBC患者的標準治療方案包括一線使用曲妥珠單抗±帕妥珠單抗聯合化療，以及二線使用抗體偶聯藥物（ADC）等。其中，ADC的優勢在于能夠將細胞毒性有效載荷精準地遞送至抗體成分所識別的細胞，從而能夠最大程度地減少對正常細胞的損害，減少全身毒副作用[7]。其中，T-DM1于2013年獲批，而第二種ADC藥物T-DXd也于2022年獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準[4]。
此前開展的DESTINY-Breast 03試驗表明，與T-DM1二線治療相比，T-DXd可顯著降低疾病進展風險。研究結果表明，T-DXd的中位PFS可達28.8個月（T-DM1為6.8個月），中位OS為52.6個月（T-DM1為42.7個月）[8,9]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）的治療指南均將T-DXd列為HER2+ mBC的首選2線治療方案，同時將T-DM1列為推薦方案[1-3]。
然而，當前關于1線治療后的治療順序以及臨床結局的真實世界數據相對有限。鑒于2線HER2 + mBC治療格局已經發生變化，這些數據愈發引人關注。這項回顧性真實世界研究旨在深入了解HER2+ mBC患者在1線進展后的治療格局以及相關的2線臨床結局，因為這些數據對于了解符合條件的患者能否及時獲得有效靶向治療至關重要[4]。
研究方法
在Syapse學習健康網絡（LHN）數據庫中，納入了2014年1月至2021年2月期間開始二線治療的HER2+ mBC成年患者。臨床特征包括激素受體狀態、遠處轉移部位以及年齡等。治療相關變量包括藥物名稱、藥物開始及結束日期、治療線數以及停藥原因等。治療方案分為HER2靶向治療（包括曲妥珠單抗或其生物仿制藥、帕妥珠單抗、T-DM1、T-DXd、拉帕替尼、馬吉妥昔單抗、奈拉替尼、圖卡替尼或吡咯替尼等），化療方案，其他靶向治療方案等。二線治療相關的臨床結局指標，具體包括至治療停止時間（TTD）、至下次治療時間（TTNT）以及真實世界無進展生存期（rwPFS）。
研究結果
丨基線特征
該研究共納入312名HER2+且針對轉移性乳腺癌接受2線及以上治療的患者。中位隨訪時間為22個月。患者診斷為mBC時的中位年齡為57歲。多數患者為白人（占比69%）、非西班牙裔（占比86%），居住在中西部（占比89%），并且為新發轉移性疾病（占比62%）。在開始二線治療時，54%的患者為ER陽性，34%的患者屬于ER、PR及HER2“三陽性”；超過半數的患者（56%）在初次診斷時已經絕經；超過三分之二（69%）的患者在初次診斷時即為轉移性疾病（白人對應的比例為62%）。基于曲妥珠單抗的2線治療亞組患者特征相似。
丨轉移前治療
114/312名患者為復發性轉移性疾病。絕大多數（107/114，占比94%）接受了原發灶腫瘤切除，并且其中75%的患者接受了乳房切除術。一半的患者（59/114）接受了新輔助治療，其中73%（43/59）為HER2靶向治療。75%（85/114）的患者接受了輔助治療，其中51%（43/85）接受了HER2靶向藥物治療。在全部312名患者中，約有三分之二（63%）接受了原發部位的放射治療，且在基于曲妥珠單抗的2線治療亞組中也觀察到了類似比例，但僅有60%（12/20）的新輔助治療患者以及38%（13/34）的輔助治療患者接受了HER2靶向治療。
丨轉移性乳腺癌的系統治療
312名患者中超過一半（54%）自2018年起開始接受2線治療；其中37%的患者僅接受了2線治療，29%的患者僅接受了3線治療，而35%的患者接受了4線及以上治療。基于曲妥珠單抗的2線治療亞組分布情況類似。
在1線治療中，87%的所有患者以及82%的基于曲妥珠單抗的2線治療亞組患者接受了HER2靶向治療。大多數患者接受了基于曲妥珠單抗的治療方案（所有患者中的比例為78%；基于曲妥珠單抗的2線亞組比例為68%）。在所有患者中，1線最常見的3種治療方案依次為曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（40%），曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷+卡鉑（11%），曲妥珠單抗單藥治療（10%）。一半患者（52%）接受了一線標準治療，包括紫杉烷+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）聯合或不聯合其他藥物。對于基于曲妥珠單抗的二線治療亞組，一線治療的最常見方案分別是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（28%）、曲妥珠單抗單藥治療（14%）以及T-DM1（9%）。在一線方案中，7%的患者接受了T-DM1治療；在HER2靶向單藥治療組的比例為15/51；在HER2靶向聯合治療組的比例為7/222。
所有人群中的一線治療、二線治療和三線治療方案的分布情況（接受2線及以上治療轉移性乳腺癌）
在所有312名患者中，89%的二線治療為HER2靶向治療，其中42%接受了含T-DM1的方案，37%接受了基于曲妥珠單抗的方案。最常見的治療方案依次為聯合或不聯合內分泌治療的T-DM1（29%）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（10%）以及T-DM1+曲妥珠單抗（8%）。在二線治療中，20%（64/312）的患者接受了標準的T-DM1單藥治療；然而，另外22%（68/312）的患者同時接受了T-DM1和另一種方案。在基于曲妥珠單抗的二線治療亞組，最常見的方案分別是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉烷（28%）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（11%）以及曲妥珠單抗+拉帕替尼（6%）。二線治療中43%的患者接受了基于ADC的方案；在HER2靶向單藥治療組的比例為65/103，而在HER2靶向聯合治療組的比例為65/175。
63%（197/312）的患者接受了三線治療，大多數患者繼續接受HER2靶向方案（所有患者中該比例為84%；基于曲妥珠單抗亞組為86%）。多數患者在三線治療中接受了基于曲妥珠單抗的方案（41%，80/197）或含T-DM1的方案（23%，46/197）。在基于曲妥珠單抗亞組，患者更有可能在三線治療中接受基于T-DM1的方案（44%，33/75）或基于曲妥珠單抗的方案（39%，29/75）。三線治療中，所有患者中最常見的方案依次為T-DM1（19%）、T-DXd（10%）以及卡培他濱+拉帕替尼（8%）；而基于曲妥珠單抗亞組的最常見方案分別為T-DM1（35%）、T-DM1+曲妥珠單抗（7%）以及哌柏西利（4%）。在接受HER2靶向單藥治療的患者中，45/61接受了ADC；在接受HER2靶向聯合方案治療的105名患者中，23名接受了ADC。
丨2線治療停藥原因
隨訪結束時，全人群中僅有12%的患者以及基于曲妥珠單抗的二線治療亞組中僅有18%的患者在繼續使用2線治療方案。多數患者已停用2線治療（全人群為88%；基于曲妥珠單抗2線治療亞組為82%）。在全人群274名停用2線治療的患者中，20%于二線治療期間或完成2線治療后死亡，8%未接受進一步治療，72%開始接受新一輪治療。基于曲妥珠單抗的2線治療亞組情況類似。全人群中停用2線治療的前三位最常見原因依次為腫瘤進展/惡化（47%）、不耐受或出現毒性且無疾病進展證據（17%）以及按計劃結束治療（9%）。以曲妥珠單抗為基礎的2線治療組因相似因素（前3大原因）停止2線治療，不過完成計劃治療的患者比例較高（20%）。
丨2線相關臨床結局
中位至治療失敗時間（TTD）為7.2個月。中位至下階段治療時間（TTNT）為10.6個月。中位真實世界無進展生存期（rwPFS）為7.9個月。在116名基于曲妥珠單抗的2線治療亞組，中位TTD為10.6個月；中位TTNT為14.9個月；中位rwPFS是13.6個月。
HER2+ mBC二線治療的臨床結局和從二線治療開始至事件發生的中位月數
研究結論
這項觀察性研究分析了美國各地臨床實踐中接受常規治療的HER2+ mBC患者。結果顯示，多數患者（88%）停止了2線治療，中位至停止時間為7.2個月（95%置信區間：6.5-8.9個月）。疾病進展以及對當前治療的不耐受或毒性是導致治療停止的最常見原因，這表明二線治療的有效性和耐受性仍面臨挑戰。值得注意的是，在274名停止2線治療的患者中，20%在治療期間或治療后死亡。此外，有2/3的二線治療患者繼續接受了后續治療。
此項研究結果提示，真實世界中的同期標準治療方案遵守程度適中，52%的患者在一線治療中接受了THP方案，21%的患者在二線治療中接受了T-DM1單藥治療。值得一提的是，該分析早于指南更新的時間，目前指南已建議對接受抗HER2方案治療的mBC HER2+患者使用T-DXd。此外，治療實踐中的差異可能源于需要在療效和毒性之間尋求平衡，因為關于治療順序或轉移乳腺癌的最佳治療線數的證據有限[4]。
總之，美國真實世界中的治療模式和臨床結局分析強調了及時采用最有效藥物進行2線治療的必要性，以使患者獲得更長的治療時間，并延緩病情進展。
參考文獻
[1]. (2022) National Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer. Version 4.2022. In: NCCN. https:// www. nccn. org/ guide lines/ guide lines- detail. Accessed 21 Sep 2022
[2]. Gennari A, André F, Barrios CH et al (2021) ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 32:1475–1495.
[3]. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines | ESMO. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breastcancer-living-guidelines. Accessed 7 Jan 2023
[4]. Varghese D, Cruz G I, Johanson C, et al. A real-world study of treatment sequences and second-line clinical outcomes in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in US community practice[J]. International Journal of Clinical Oncology, 2024, 29(6): 780-789.
[5]. Patel A, Unni N, Peng Y (2020) The changing paradigm for the treatment of HER2-positive breast cancer. Cancers 12:2081.
[6]. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al (1987) Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/ neu Oncogene. Science 235:177–182.
[7]. Ferraro E, Drago JZ, Modi S (2021) Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions. Breast Cancer Res 23:84.
[8]. Cortés J, Kim S-B, Chung W-P et al (2022) Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 386:1143–1154.
[9]. Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. Published online June 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03021-7
轉自：中國網
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