罕見白血病的常見突變有助開發靶向藥物

　　許多血液腫瘤的分子機制尚不明確，近期美國研究者們發現，來自超過50％的慢性中性粒細胞白血病（CNL）和非典型慢性髓性白血病（CML）患者存在一個特定基因的激活突變。突變發生在CSF3R基因，該基因編碼集落刺激因子3受體。這項研究發表在5月9日出版的新英格蘭醫學雜志。

俄勒岡波特蘭健康與科學大學Knight癌癥研究所Julia E. Maxson博士領導的團隊報道，突變發生CSF3R的2個不同區域。研究人員指出，上述突變導致下游激酶信號轉導優先經由TNK2或JAK激酶，對激酶抑制劑的敏感性表現出差異。

Maxson博士和同事利用深度測序的綜合方法，對分離自CNL或非典型CML患者的原代白血病細胞進行篩查。他們還篩選了對酪氨酸激酶特異性小分子干擾RNA或小分子激酶抑制劑耐藥的細胞。

采用體外轉化試驗驗證候選癌基因，用原代細胞集落對藥物敏感性進行驗證。

作者發現“27例CNL或非典型CML患者中有16例（59％）富含CSF3R突變”。該突變主要限于CNL和非典型慢性粒細胞白血病，在其他血液系統腫瘤中較為罕見。

例如，他們發現92例急性髓細胞白血病（AML）患者中僅有1例CSF3R突變，并發現癌癥基因組圖譜AML數據集2 200例患者中，CSF3R突變發生率較低（1％）。

3例早期T細胞前體T細胞急性淋巴細胞白血病患者中，僅1例發現CSF3R膜近端突變（T618I），但8例T-細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）和41例B細胞ALL未檢測到該突變。3例反應性中性粒細胞增多患者也沒有CSF3R突變。

　　作者談到， “總而言之，這些數據表明， CSF3R突變是CNL和非典型CML一個決定性的分子異常，檢測CSF3R突變可能有助于這些疾病的診斷，CSF3R突變是CNL和非典型CML生物學的統一特征，是可以定義血液系統腫瘤新的分子亞群。”

作者補充說，將CSF3R突變狀態納入到當前CNL和非典型CML的診斷標準將有助于完善骨髓增生性腫瘤和骨髓增生性腫瘤/骨髓增生異常重疊腫瘤的分子分型。”

【研究評論】

CNL和非典型（BCR-ABL1陰性）CML是罕見的癌癥，由于非常罕見，其發病率無法估計，華盛頓州西雅圖弗雷德?哈欽森癌癥研究中心的Jerald Radich博士在隨后的社論中寫道。

CNL和非典型CML的特點是白細胞增多，骨髓細胞增多但沒有已知突變；即使采用標準治療也預后不佳。中位生存期為2至3年，死因通常是感染和出血。

除了揭示突變可能使患者獲得治療獲益，這項研究“在更廣泛的層面上來說具有重要意義，” Radich博士說。 “研究表明遺傳篩查可發現新的潛在藥物靶點，并為已經用于其他適應癥的藥物提供理論基礎。”

Radich博士進一步談到， “值得注意的是，CSF3R突變與CNL和非典型CML的關聯是在對常見可疑的癌癥信號進行大型測序后發現的，持懷疑態度的人經常嘲笑大規模篩選研究，認為那是出海遠征；但其實大規模篩查是一個很好的想法，如果我們的目標是捕魚的話。”

Radich博士總結道，研究表明我們可以非常巧妙地研究一個小問題，這可以作為我們在不久的將來知曉基因后進行治療的例子。 這就是我們戰勝癌癥的方法，一次針對一個基因，治療一個疾病。

這項研究得到了白血病和淋巴瘤協會、分子血液學培訓計劃、美國國家癌癥研究所、國家推動轉化科學中心、國家心肺和血液研究所、圣Baldricks基金會、癌癥研究V基金會、Gabrielle癌癥研究天使基金會和威廉?勞倫斯和布蘭奇?休斯基金的資助。合著者Brian Druker博士是霍華德休斯醫學研究所的研究員。合著者Michael Deininger博士是白血病和淋巴瘤協會臨床研究學者。

來源：藥品資訊網信息中心

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