從阿奇霉素到常規藥物的心血管風險

　　阿奇霉素在臨床使用非常普遍，而2013 年3月12 日，美國FDA 發布警告引起了波瀾，該警告稱阿奇霉素可引起心臟電活動異常，或導致潛在致死性心律失常，有QT 間期延長、低鉀血癥或低鎂血癥、心動過緩或服用某些抗心律失常藥物的患者風險更高。實際上，多種藥物在使用過程中都可能會增加心血管風險。臨床醫生在為有心血管風險患者制定治療方案時，應綜合考慮、顧及多方。

隱患一 QT 間期延長

藥物是獲得性QT 間期延長的最常見誘因， 而QT 間期延長是引起惡性心律失常，即尖端扭轉型室速（TdP）的重要原因。目前，臨床對非心血管藥物所致的QT 間期延長作用尚未引起足夠重視。近年來，諸多研究發現，抗生素、抗腫瘤、抗組胺、抗精神病、抗抑郁和胃腸道促動力等非心血管藥物在某些高危患者均可引起 QT 間期延長，甚者誘發TdP。

Ray 等研究發現， 三環類抗抑郁藥可使心臟猝死風險增高，并且呈劑量依賴效應。2013 年2 月， Roy HPerlis 等發表的研究提示，西酞普蘭、依地普侖和阿米替林等抗抑郁藥均可導致QT 間期延長， 且呈劑量反應關系。既往研究表明，部分大環內酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素可致心律失常，從而增加心臟猝死風險。2012 年發表的一項研究表明，加替沙星、莫西沙星和環丙沙星等氟喹諾酮類藥物均可致TdP 等嚴重心律失常風險增加。

2012 年5 月，發表在《新英格蘭醫學雜志》的一項研究顯示，阿奇霉素可導致心血管死亡風險增加。FDA在2013 年3 月12 日發布的警告正是基于該研究。此外，由于多潘立酮致不良心臟事件風險增加，近日歐洲藥監局宣布對該藥進行審議。

阜外心血管病醫院楊艷敏教授在接受采訪時強調，臨床醫生使用這些藥物時，首先應警惕相關非心臟藥物的心血管風險，在服藥期間應監測心電圖；其次，應關注患 者是否同時使用其他藥物，這些藥物是否會產生協同作用，從而導致心血管風險升高；再者，還應關注患者的內環境變化，如低鉀血癥、低鎂血癥等情況，若合并上 述問題，應及時發現并予以糾正。

阜外心血管病醫院朱俊教授補充指出，由于這些藥物往往不是在心血管內科使用，甚至有些是患者直接使用的，他們對藥物的心臟風險警惕性較低。一旦發生 TdP， 可致暈厥、猝死等， 危害較大。因此，必須高度重視。此外，TdP 與一般心律失常的處理方法不一樣，臨床醫生需查明病因，并停用一切可能引起QT 間期延長的藥物或糾正相關影響因素。

隱患二 心房顫動

非心血管藥物可通過不同的機制誘發房顫：

（1）直接心臟電生理作用，藥物可增強局部電活動、縮短動作電位時程和不應期，和（或）減慢傳導速度，如腺苷、擬副交感神經藥、擬交感神經藥和茶堿。

（2）改變心臟自主神經張力，增加交感神經和迷走神經張力，如酒精、乙酰膽堿、腺苷和擬交感神經藥。藥物引起的低血壓 是導致交感神經激活和房顫的間接途徑，如氨磷汀、阿樸嗎啡、鈣拮抗劑、多西他賽、白細胞介素-2、左西孟旦、紫杉醇和磷酸二酯酶抑制劑。

（3）腫瘤化療藥 物引起的直接心肌損傷，包括肥大、纖維化、炎癥。

（4）冠狀動脈收縮或栓塞引起的心肌缺血，如乙酰膽堿、化療藥物、昂丹司瓊和舒馬曲坦。

（5）其他機制， 包括電解質紊亂（利尿劑、糖皮質激素），Ca2+ 轉運異常（ 阿倫單抗、正性肌力藥）、釋放細胞因子（白細胞介素-2）和增加氧化應激（化療藥物）。

藥物可改變心房電生理和結構特性而誘發房顫，尤其具備老年、共病等風險因素者，風險更高。北京大學人民醫院心臟中心郭繼鴻教授提醒臨床醫生，胺碘酮安全性較好，房顫的發生率低于0.5%。然而，醫生在臨床實踐中有時會遇到應用胺碘酮患者病情反而加重的情況。這是因為患者已存在其他危險因素，在這些危險因素的協同作用下，加大了胺碘酮的致房顫作用。因此，在患者已有多種危險因素且擬用藥物已有引發相關并發癥的報道時，要權衡獲益和風險，特別應注意低鉀血癥、 心動過緩和伴隨用藥情況。

隱患三 心肌病和心衰

多數抗腫瘤藥物都具有心臟毒性，可損傷心肌，抑制心肌收縮力，導致心功能減退，甚至心衰。蒽環類（多柔比星、表柔比星）、紫杉類、曲妥珠單抗等均已證實， 可導致心肌損傷和心衰。2012 年4 月，意大利米蘭大學Moja 等發表的一項Meta 分析顯示，接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者罹患心血管事件的風險是接受單純化療患者的5 倍以上。一項“真實世界”研究表明，與未化療者相比，聯用蒽環類藥物和曲妥珠單抗的乳腺癌患者心衰和心肌病的風險增加6 倍。

嚴重的心臟毒性可直接影響腫瘤患者預后。北京大學腫瘤醫院陳克能教授指出，臨床醫生在制定根治性化療方案時，應警惕心衰風險，還應具備及時發現并正確處理的能力。預防抗腫瘤藥物相關心臟毒性需要學科間信息交流及多學科共同協作。南京醫科大學第一附屬醫院黃峻教授建議，在使用致心血管風險的抗腫瘤藥物時，應 注意調整方案。首先，不宜超過最大累積劑量，增加劑量或許有助于抗腫瘤治療，但必定會增加心衰發生率，要權衡利弊得失。其次，聯合應用抗腫瘤藥物時，對于 發生心衰的高危人群可考慮延長療程和降低單次給藥劑量。此外，還要認真檢查和評估腫瘤患者的心血管病危險程度，積極治療基礎疾病、改善基礎狀況，提升和穩 定心功能狀態。

近年研究證實，非甾體抗炎藥（NSAID）可增加心肌梗死、卒中、心衰和高血壓風險。2013 年2 月發表的一項Meta 分析顯示， 與不用NSAID 者相比，心血管風險最高的前3 種NSAID 依次為羅非昔布（已撤市）、雙氯芬酸和依托考昔。此外，萘普生可降低心血管風險，吲哚美辛與美洛昔康的心血管風險略大于萘普生，塞來昔布和布洛芬以較小劑 量應用時不增加心血管風險。羅非昔布可致嚴重心血管事件風險增加27%~45%，依托考昔的心血管風險是未用NSAID 者的2 倍以上。

除此之外，噻唑烷二酮類、糖皮質激素、酪氨酸激酶抑制劑、生物反應調節劑等藥物均已被證實有致心衰作用。

隱患四 心臟瓣膜病

1997 年，Connolly 等報道，服用食欲抑制劑（芬氟拉明和苯三胺）可致心臟瓣膜病。之后， 一項Meta 分析表明， 與未服用患者相比，服用上述兩種藥物可增加患者瓣膜反流發生率。研究顯示，上述藥物引起的心臟瓣膜病具有瓣膜增厚和呈亮白色的特點，這可能與血液循環中 5- 羥色胺水平升高有關。

目前，與心臟瓣膜病風險有關的藥物主要包括4 類：食欲抑制劑，如芬氟拉明和右芬氟拉明；治療帕金森病和高泌乳素血癥的多巴胺激動劑，如培高利特和卡麥角林；預防偏頭痛的麥角生物堿，如二甲麥角新堿和 麥角胺；消遣性藥物，如3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺，俗稱“搖頭丸”。其中食欲抑制劑與培高利特由于增加心臟瓣膜病風險分別于1997 年和2007 年退出美國市場。

臨床藥原性心臟病的發生率不高，但可導致心臟病的藥物種類較多，有些藥物甚至因為導致嚴重的心臟病而退出市場。但并非藥物一經發現有引起心臟病的風險就要 撤市，或不能再應用于患者。北京醫院藥學部劉瑤藥師指出，藥原性心臟病并不是在每例患者中都會出現，主要好發于高危患者。危險因素主要包括遺傳因素、患者 基礎狀況和藥物因素三個方面。在有先天性長QT 綜合征家族史、心臟病史、心臟電活動異常的患者中，藥原性心臟病的發生率較高。因此，一旦發現藥物有導致心臟結構或心功能異常風險時，這類患者需慎用或禁用。另外，肝腎功能異常會減慢藥物的代謝和排泄，導致藥物在體內蓄積，增加藥原性心臟病風險。藥物劑量過大、同時應用影響藥物代謝和排泄的其他藥物也會增 加藥原性心臟病發生率。

因此，藥物所致心血管損害受到很多因素的影響，應用潛在致心臟事件風險的藥物需權衡利弊，合理規避危險因素，加強藥物應用的規范性，進而有效降低藥原性心臟病風險。

來源：藥品資訊網信息中心

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