尋找藥品開發的內涵和外延

　　權威的維基百科全書對“藥品開發”給出的定義是：用以將新藥推向市場的全部過程，包括藥物發現、臨床前研究（微生物/動物）和臨床研究（人體）。

　　這個簡單的定義精辟地交待了藥品開發的內涵和外延：其內涵在于通過證實藥品的有效性、安全性和其他價值，使新藥成功上市，從而使患者受益；其外延在于復雜、系統同時又漫長、充滿風險的過程。

　　盡管不同國家或地區在藥品審評制度上存在差異，但開發新藥的過程基本相同，大致可以分為4個階段：基礎研究階段、實驗或動物研究階段、臨床研究階段、藥監部門的批準。臨床研究階段還可進一步分成4期：第Ⅰ～Ⅳ期。

　　分子尋找與合成

　　基礎研究中大量時間花費在分子的合成和尋找上。

　　為了發現一個活性化合物，往往要在實驗室制備并篩選數以萬計的化合物。每年在國際上有成萬上億的化合物在進行藥理活性篩選。這些化合物大部分來源于化學合成，也有一部分來自天然產物，包括從植物、動物或人體內提取的化合物分子。計算機輔助設計系統可用于設計新的分子結構并預測它們的藥理活性和不良反應，大大提高了藥物篩選的效率。

　　基礎研究后，更多的時間將投入到實驗階段和人體的臨床藥理階段，即治療探索期（Ⅰ期和Ⅱ期）和治療確證期（Ⅲ期和Ⅳ期）。

　　廣義上講，為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性、動物藥理、毒理、藥代動力學研究等。動物實驗包括非臨床藥理學研究、藥代動力學研究和毒理學研究。盡管用動物進行試驗一直存在非議，但迄今尚沒有發現任何其他能夠具有同樣可靠性的代用模型。

　　通過非臨床藥理研究可以回答下列與療效有關的問題：新化合物是否有所預期的藥效？新化合物在機體中的作用機理（例如：對特定受體的化學結構具有激活或拮抗作用）？在正常及病理動物模型中，是否存在劑量-效應反應關系？不同的種屬、品系或動物體內是否存在差異？新化合物的有效劑量和治療指數如何？

　　臨床研究前哨

　　非臨床藥代動力學研究是通過動物體內、外和人體外的研究方法，揭示藥物在體內的動態變化規律，獲得藥物的基本藥代動力學參數，闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程和特點。非臨床藥代動力學研究在新藥的研發與評價中起著非常重要的作用。

　　首先，非臨床藥代動力學研究是制劑學研究的主要依據和工具之一，進行劑型選擇時也要考慮藥代因素，如口服吸收不好，首過效應明顯的藥物不適合制成口服制劑。其次，在藥效學方面，非臨床藥代動力學研究可提供藥物濃度與藥效的關系（PK/PD）。最后，非臨床藥代動力學研究得到的藥代動力學參數（如半衰期）、代謝信息（代謝途徑、產物、酶等）可為設計和優化臨床研究給藥方案提供有關依據。

　　臨床前毒理學研究的目的是為臨床研究服務。通過臨床前毒理學研究結果，可以幫助我們確定藥物的安全范圍和毒性靶器官，預測臨床研究的安全性。更重要的是，藥理毒理研究還為臨床試驗的給藥途徑和給藥劑量提供依據，提出臨床研究中應注意的問題。假如一個藥物在臨床前的研究中已顯示其對某些臟器有毒性作用，那么在臨床研究設計中就應特別關注有關的臨床表現。

　　國際安評法規趨嚴

　　近年來，為了避免藥物引起的類似沙利度胺（反應停，Thalidomide）和苯洛芬（Benoxaprofen）這樣的嚴重不良反應事件，保證動物實驗數據的可靠性，在國際上對臨床前安全性評價研究的法規要求更加嚴格，各個國家紛紛實施《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）。我國也不例外，SFDA于2007年4月發布了《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法（試行）》，逐步要求以藥品注冊為目的開展的非臨床安全性研究必須在經過GLP認證的研究機構或實驗室進行。

　　對動物毒性的充分評價和準確解釋，對決定有希望的候選藥物是否進行人體臨床試驗至關重要。在動物實驗的基礎上，可選擇出進一步用于人體試驗的化合物。

　　新藥在進入人體開展臨床試驗之前需要向藥品監督管理部門提出申請并獲得批準。在美國稱為“研究新藥申請”（investigationalnewdrugapplication），簡稱IND申請。在我國稱為“藥物臨床試驗批件”申請。未提交申請并獲得批準，不能開始任何臨床試驗。

來源：醫藥經濟報

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