抗腫瘤良藥成本有望降低

抗腫瘤抗生素鏈黑菌霉素在上世紀七八十年代，曾被作為抗癌藥應用于臨床試驗，但因為它的毒副作用沒能進入臨床應用。科學家一直希望能破解它的抗癌機制或者是獲取它的衍生物。日前，上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室林雙君研究小組通過對包含48個獨立基因的較為龐大的鏈黑菌素生物合成基因簇的基因解析，闡明了鏈黑菌素的復雜的生物合成途徑，實現了抗腫瘤抗生素鏈黑菌素及其類似物的高效生物合成，有望對癌癥治療藥物的研發帶來新的曙光。相關成果發表在《美國化學會會志》上。

昔日良藥“揚長避短”

據介紹，鏈黑菌素是由一株絨毛鏈霉菌所產生的抗腫瘤抗生素，它具有廣譜的抗腫瘤活性，特別對惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和慢性粒細胞白血病具有較好的臨床療效。該藥在上世紀七八十年代，曾被稱為抗癌良藥應用于臨床實驗，但最終在臨床上沒有得到廣泛應用。

林雙君研究員解釋說，關于鏈黑菌素有兩個關鍵詞：一是活性，二是毒性。它的活性是與癌細胞作斗爭的利器，而毒性則是它在臨床應用的致命缺陷。在對白血病等惡性腫瘤的過程中，通過鏈黑菌素與（腫瘤細胞）DNA的結合，干擾并抑制DNA和RNA的合成，選擇性地誘導DNA的斷裂和降解。鏈黑菌素還有強烈的抗病毒活性，能夠誘導溶源性細胞，并對多種細菌和真菌生長具有抑制作用。雖然活性突出，但在進入二期臨床實驗時，因其明顯的毒副作用而被迫終止研究。

林雙君研究員稱，通過對鏈黑菌素的生物合成研究，可以做到“揚長避短”。通過對基因的操作，產生突變菌株，改變其原來結構，然后通過發酵條件優化和合成途徑優化，產生鏈黑菌素的類似物或中間體。“（新產物）活性提高，毒性卻大幅降低，這為鏈黑菌素藥物的二次開發提供了新的機會。”

基因技術發揮作用

基因組測序技術為生物合成機制的研究提供了更多的信息。林雙君研究員帶領研究小組首先克隆了鏈黑菌素潛在的抗生素基因簇，定位出鏈黑菌素的生物合成的48個獨立基因編碼，再通過生物技術獲得了其中17個基因的突變菌株，分離鑒定了12個與鏈黑菌素生物合成相關的化合物的化學結構，提出了鏈黑菌素生物的合成途徑的模型。

在這一過程中，還揭示了多個新穎或關鍵的酶催化反應的分子生物學機制。該項研究為抗生素藥物新穎酶催化反應基因的挖掘，并利用合成生物學等前沿生物技術創造新的結構衍生物奠定了工作基礎。林雙君研究員稱，這是首次在基因水平實現鏈黑菌素的生物合成途徑的解析。

林雙君研究員課題小組通過基因工程技術獲得的一個鏈黑菌素類似物，不僅在抗癌活性上比目前臨床使用的抗癌藥物高很多，其毒性上也比原始鏈黑菌素降低了約5倍。因此，這個類似物在臨床應用方面，對治療淋巴瘤、白血病、鼻咽癌等疾病將有更大的優勢。

瞄準工業化生產

未來新藥物的價格，也是研究小組關注的重點。鏈黑菌素標準品的價格非常昂貴，1毫克化合物需要約900元人民幣，而它的類似物要4000元人民幣。這個價錢對普通家庭來說，是一個很大負擔。

降低用藥成本，就需提高產量。林雙君研究員提出通過基因工程手段來實現產量的提高。以前，這個有前景的類似物是由另一株鏈霉菌產生的，并且產量極低。現在，他們的研究成果可以達到約200毫克/升發酵液。這個產量比原始產生菌高出幾十倍，但遠沒有達到林雙君研究員的目標。

林雙君研究員給自己制定了“兩步走”的目標：一是繼續扎根基礎研究，通過分子遺傳學操作和蛋白功能重建，解析鏈黑菌素形成的酶學機理，同時獲得更多的鏈黑菌素類似物。二是預計在兩到三年內，使這個鏈黑菌素類似物產量提高到1克/升或以上。

“到那時，工業化規模化生產也就有了可能。”林雙君研究員表示，美國加州一家藥業公司已和他取得聯系，表達了合作開發的意向。

來源：文匯報 作者：姜澎

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