2013新藥研發肝炎關節炎新動態

新藥研發生產力下降“失去的十年”結束了嗎？未來一年新藥開發的前景如何？2012年FDA批準39個極具商業潛力新藥的“新年大禮”，足以令人們得出這樣的結論：斷言“十億美元以上重磅炸彈的時代即將結束”還為時過早。

本文對阿爾茨海默病、丙型肝炎、類風濕性關節炎、癌癥、高脂血癥、糖尿病、多發性硬化癥等領域的藥物研發進行預測，以觀察未來一代新藥研發的動向與趨勢。

2012年夏天，輝瑞和強生終止了聯合開發阿爾茨海默病藥物bapineuzumab的計劃，該單克隆抗體已進入到晚期臨床試驗階段，靶向于β-淀粉樣蛋白。此蛋白是阿爾茨海默病患者腦內病理產物淀粉樣斑塊的主要成分。β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發最具前途的藥物靶標，bapineuzumab的失敗更令人扼腕。

許多沮喪的旁觀者認為，禮來的類似產品solanezumab注定會以同樣的命運結束。不過業內還是對該藥抱以希望，EXPEDITION的Ⅲ期臨床試驗顯示，solanezumab能減緩疾病早期階段認知能力下降。無論solanezumab最終能否獲得批準，至少有一點可以肯定：其他公司將進一步優化自己的阿爾茨海默病藥物開發計劃，為未來的新藥開發奠定基礎。

丙型肝炎：競爭依舊激烈

隨著患者對更安全方便產品需求的增加，丙型肝炎新治療藥物和復方產品的開發勢頭不減，未來商業機會可觀。不過丙型肝炎新藥的開發方向仍舊撲朔迷離。

在2012年4月歐洲肝臟研究協會（EASL）第47屆國際肝病會議上，核苷酸類似物聚合酶抑制劑（NUCs）搶盡風頭。吉利德科學公司的sofosbuvir（GS-7977）已進入Ⅲ期臨床試驗，是該公司以近108億美元收購Pharmasset公司獲得的在研項目。預計該藥2017年的銷售額將達到45億美元。

百時美施貴寶/強生/Medivir公司合作開發的蛋白酶抑制劑simeprevir，目前正在與NS5A抑制劑daclatasvir組成的復方進行臨床研究，不出意外的話可能會在2014年獲得批準上市。羅氏將繼續把重點放在非NUCs領域，如正在開發的setrobuvir、danoprevir、mericitabine和其復方制劑，目前已進入Ⅱ期臨床試驗。

類風濕關節炎：重回病情緩解時代

雅培的生物制品修美樂阿達木單抗2012年的銷售額接近90億美元，比立普妥鼎盛時期130億美元的年銷售額只差40億美元。盡管阿達木單抗不斷擴展其適應癥，新的口服JAK抑制劑則已開始爭奪類風濕關節炎藥物的市場份額。

雖然輝瑞的JAK3抑制劑tofacitinib存在一定程度的安全風險，不過最終還是在2012年11月獲得批準。tofacitinib是過去10年第一個獲批的抗風濕藥（DMARDs），預計該藥2018年的銷售額將達12億美元。

盡管阿達木單抗專利到期時間尚早，但雅培已把開發口服JAK抑制劑作為爭奪類風濕關節炎市場的又一賭注。口服JAK抑制劑并非類風濕關節炎新藥開發的唯一選擇，Rigel制藥公司和阿斯利康另辟蹊徑，開發口服Syk激酶抑制劑fostamatinib，目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。預計該藥將在2015年獲得批準上市，到2018年銷售額將達到4.5億美元。

癌癥：繼續提高創新性

在抗癌藥領域，不論是傳統領導者還是后起之秀，無不是通過提高產品安全性和有效性來取得成功。

在惡性黑色素瘤領域，百時美施貴寶的Yervoy易普利姆瑪和羅氏的Zelboraf威羅菲尼片分別于2011年3月和8月獲得FDA批準。Yervoy屬于單克隆抗體和CTLA-4抑制劑，僅對1/4的患者有效。

在乳腺癌領域，羅氏的T-DM1（曲妥珠單抗）作為乳腺癌的二線治療藥物已進行預注冊。在Ⅲ期轉移性乳腺癌臨床試驗中，T-DM1與羅氏的希羅達卡培他濱加葛蘭素史克的Tykerb拉帕替尼作為二線治療藥物進行對照研究，與曲妥珠單抗加Perjeta帕妥珠單抗作為一線藥物進行對照研究。

在前列腺癌領域，挪威生物技術公司Algeta和合作伙伴拜耳正在開發鐳-223氯化物治療藥物，目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段。由于大約有70％~95％的前列腺癌、75％的乳腺癌和40％的肺癌患者會發生癌癥的骨轉移，因此，該產品具有廣闊的臨床應用前景。

在血液腫瘤領域，Ariad制藥公司的急性淋巴細胞白血病（ALL）和慢性粒細胞性白血病（CML）藥物ponatinib正在等待美國和歐洲批準，預計該藥到2018年銷量將會超過8億美元。Celgene公司的多發性骨髓瘤藥物pomalidomide在美國和歐洲進行預先注冊中。

高脂血癥：CETP抑制劑、PCSK9抑制劑及更多

高膽固醇和動脈粥樣硬化的新型藥物研發可謂歷經波折。繼2006年輝瑞的首個膽固醇酯轉運蛋白CETP抑制劑torcetrapib因在臨床試驗中導致患者死亡遭遇失敗后，羅氏的同類藥物dalcetrapib在2012年5月因提高HDL-C方面缺乏療效而終止研究。

經歷了對CETP抑制劑類藥物開發的狂熱之后，需要非常強大的數據以證明其療效和安全性。目前正在開發的CETP抑制劑主要有兩種，一是默沙東的anacetrapib，預測該藥具有“重磅炸彈”級銷量前景，不過在2016年之前批準希望不大。二是禮來已經開始Ⅲ期臨床試驗的evacetrapib，與默沙東的anacetrapib面臨著同樣的挑戰。

與此同時，新型靶向作用于前蛋白轉化酶枯草溶菌素9PCSK9的單克隆抗體即PCSK9抑制劑也進入到晚期開發階段。如Regeneron公司/賽諾菲的alirocumab，最近已進入Ⅲ期臨床試驗，用于治療高膽固醇血癥或血液中的膽固醇水平過高，屬于皮下注射，該藥Ⅱ期臨床試驗就顯示出極其出色的療效。

糖尿病：漸進式改進

對于1型糖尿病患者，至少在短期內還沒有太令人印象深刻的新產品。目前正在開發的新型長效胰島素替代療法主要是諾和諾德的Tresiba（degludec）。該藥是超長效胰島素治療藥物，持續時間超過24個小時，其競爭產品賽諾菲的長效胰島素來得時（甘精胰島素）僅能維持24小時。

禮來和勃林格殷格翰也正在聯合開發長效胰島素LY2605541和LY2963016，目前正進行與來得時對照治療1型和2型糖尿病研究，該研究已進入Ⅲ期臨床試驗。研究顯示，LY2605541除了具有與來得時同樣的療效外，還具有減肥的益處。如果能夠通過后續試驗，將會明顯超越競爭對手。

在糖尿病藥物領域，新藥開發從來都不缺乏激情。除了有望獲得批準的SGLT2抑制劑，其他已上市競爭產品包括胰高血糖素樣肽-1GLP-1類藥物，2型糖尿病治療藥物市場在未來幾年將倍增，從2011年的260億美元增長到2022年500億美元。

多發性硬化癥：選擇越來越多

長期以來，干擾素和Copaxone（格拉替雷是治療多發性硬化癥僅有的兩個選擇。2010年Gilenyafingolimod，芬戈莫德獲得批準之后，發性硬化癥治療藥物選擇再次拓寬，但同樣存在安全問題。

多發性硬化癥新藥中，BiogenIdec公司的BG-12最受期待。賽諾菲的Lemtradaalemtuzumab雖然療效不如該公司于2012年9月獲得批準的同類藥物Aubagiotériflunomide，但具有更好的安全性。

梯瓦為了應對該公司Copaxone在2015年即將專利到期2011年，Copaxone的收入超過35億美元，占該公司的總銷售額的1/5，正在急切尋求替代產品，其中處于晚期的拉喹莫德（laquinimod）無疑是最理想的項目。

來源：醫藥經濟報 作者：Ben Comer

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