藥品PK戰 降脂調壓藥物比較回歸本質

評價競爭藥物之間孰優孰劣最簡單的雙重維度就是療效和安全性。2012年初，問題膠囊事件出現后，很多企業在之后的營銷宣傳中強調“安全源于檢驗”或“安全源于生產”的藥品質量管理理念。當然，更多的企業在營銷宣傳中會重點闡述自己臨床療效的優越性：臨床觀察類的文章已經不在話下，循證醫學才是王道。然而，輝瑞公司卻在2012年各種學術會議上宣傳“質量源于結構”的概念，并且以3個心血管疾病用藥為具體實例，剖析藥物分子結構本身所具有的療效和安全方面的優勢，從本質上凸顯產品差異性，讓醫生心服口服。

調脂藥銷量冠軍：立普妥

所謂藥物“品類”就是指同類品種的作用機理相同。比如他汀類藥物作用機理都有抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶而起到降低膽固醇的功效。上市銷售的洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之）、普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（來適可）、阿托伐他汀（立普妥）和瑞舒伐他汀（可定），全部都因為具有共同的二羥基庚酸基團而被稱為他汀，這是藥物命名的基本原則。為什么立普妥能夠成為眾多他汀中的銷售冠軍？輝瑞公司從其分子結構中找到了依據：

1.快速起效的原因源于其結構中獨特的取代基

立普妥的母體結構由吡咯環與三個苯環相連，脂溶性很強，因此，它進入肝細胞的速率比其他的他汀快，血藥濃度達峰的時間最短，僅1~2小時，而舒降之是4小時，可定也要3~5小時。依據這個特點，立普妥開展了臨床上特別關注“快速起效”的PCI圍手術期用藥研究，證實了他汀“快速獲益”的優勢。比如，ARMYDA研究中，立普妥干預組使心肌梗死下降81%，主要不良心臟事件下降88%。

2.強效且作用時間長的原因源于其活性代謝產物

立普妥在體內代謝時，三個苯環上的其中一個會生成對羥基苯和臨羥基苯，這兩個代謝產物的功效更厲害。第一，它們整體上降低LDL-C的能力與母體相當，都可以在血管壁和肝臟內直接抑制膽固醇的合成，進一步研究證實，立普妥對HMG-CoA還原酶的循環抑制活性約70%歸功于其代謝產物。第二，它們還能夠滅活細胞膜上的氧自由基，發揮抗氧化作用，這種功效是立普妥母體和其他他汀都不具備的能力，比如，可定以原形起降低LDL-C作用，但原形抗氧化作用弱，而代謝產物基本上無活性。第三，它們的半衰期更長，達20~30小時，這樣就使得立普妥不僅起效快，而且作用時間長。一般的藥物通常是起效快，作用時間短，類似立普妥這種起效快、作用時間長的藥物，實屬罕見。

3.安全性高源于其羥基活性代謝產物

與立普妥同一年上市的西立伐他汀（拜斯亭）因為出現多個橫紋肌溶解病例而退市，FDA也對某些他汀的肌肉安全性提出過警告。一般來說，脂溶性強的他汀肌肉安全性都存在問題，但立普妥卻表現出良好的肌肉安全性，為什么呢？立普妥的苯環結構發生羥基化后，水溶性大大增加。水脂兼溶的特點使得立普妥堪稱完美。統計44項立普妥的研究，共16500例患者使用立普妥，肌痛發生率為4%，且無1例肌炎或橫紋肌溶解病例出現。

降壓藥銷量冠軍：絡活喜

盡管高血壓藥物的勢頭這些年來讓位給ARB類，但在中國，CCB類仍然獨領風騷，其中絡活喜是公認的降壓藥“東方不敗”，在與拜新同和波依定的競爭中，始終處于上風。2012年，輝瑞公司啟動了中國慢病管理質量促進項目（GreatChina），宣傳高血壓是卒中、冠心病的重要危險因素，冠心病患者的血壓管理需要遵從“平穩降壓，有效改善遠期預后”。這是治療理念的更新，輝瑞當然要在這個新治療理念下更加凸顯絡活喜的優勢，讓其冠軍地位牢不可破。怎么做？最佳的途徑是宣傳其獨特的分子結構。

1.血管保護作用源于其獨特的分子結構

絡活喜是苯磺酸氨氯地平。在生理pH水平下，苯磺酸氨氯地平的二氫吡啶環帶正電荷，從而保證其不僅充分地與血管平滑肌細胞膜上的鈣通道受體結合，更使得這個二氫吡啶環置于膽固醇的核心附近。這有什么意義呢？如此可以有效地抑制泡沫細胞形成的關鍵步驟，即低密度脂蛋白的聚集！他汀可以降低低密度脂蛋白的合成，而絡活喜是抑制這些脂蛋白的聚集，它們在抗動脈粥樣硬化方面相得益彰。很重要的是，其他降壓藥沒有這種獨特的分子結構，所以也不具備絡活喜這種血管保護作用——隔離了其他CCB的“類效應”。

2.抗動脈粥樣硬化的功效獨立于其降壓作用

高血壓是心血管疾病的危險因素之一，已經患有心血管疾病如冠心病的患者，其治療需求不僅僅是降低血壓，還要穩定斑塊，最終減少心血管事件，這是治療的根本目的。絡活喜帶正電荷的獨特分子結構，通過一系列的研究，證實其抗動脈粥樣硬化的功效包括如下的作用：增加脂質的抗氧化能力；抑制平滑肌細胞增殖和遷移；抑制細胞因子誘導的內皮細胞凋亡；調節血管細胞因子表達和細胞外基質形成。更有意義的是，這些作用不是因為降壓產生，而是獨立于降壓之外的功效，這些功效帶給心血管患者的利益是穩定斑塊，并且最終減少心血管事件。

3.成為唯一具有最廣泛冠心病適應癥的長效CCB

正因為絡活喜依據其分子結構中這種帶正電荷的獨特性具有的治療優勢，2011年，SFDA更新了它的中文說明書，明確認可其在降壓外，還能夠應用于：慢性穩定性心絞痛的對癥治療，可單獨應用或與其他抗心絞痛藥物聯合應用；確診或可疑的血管痙攣性心絞痛的治療，單獨應用或與其他抗心絞痛藥物聯合應用；經血管造影證實為冠心病患者的治療。這種唯一性的分子結構引導出唯一的“最廣泛冠心病適應癥”，無疑為產品的臨床推廣奠定無與倫比的優勢。

ARB集團第7個新軍：敖坦

中國市場這些年上市了多種ARB類降壓藥。根據品牌營銷專家的理論，市場競爭的結局，同類產品排名第四及之后的品種很難生存。而敖坦（奧美沙坦）已經是中國市場的第七個沙坦，它該如何加入到競爭行列，并最終贏得勝利呢？輝瑞公司2012年接手這個品種的營銷代理權后，從其分子結構中的兩條側鏈入手，借助前些年紅火的王家衛電影《2046》，也以2046作為產品的特征，讓人一目了然。

1.兩條側鏈使AT1受體0激活

這個概念的第一步是，闡明AT1受體的激活機制有兩個途徑，一是心臟局部產生的血管緊張素II（AngII）通過自分泌或旁分泌機制作用于AT1受體并使之激活（俗稱化學激活）；二是心臟肌細胞的機械牽張也會直接激活AT1受體，介導心肌肥厚（俗稱機械激活）。第二步，明確ACEI的作用機制是第一條途徑的抑制，也是所有ARB的作用機制，即ARB共同的聯苯四咪唑環起到這種抑制化學激活的功效。第三步，指出能夠抑制第二條途徑的ARB只有奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，因為這3個藥物結構在聯苯四咪唑環上還有羧基側鏈，這個羧基側鏈抑制AT1受體的機械激活。

2.兩條側鏈有4個位點緊密結合AT1受體

理解這項內容的步驟是：排除了其他成分后，剩下來就是比較奧美沙坦與氯沙坦和坎地沙坦結構上的異同。很明顯，奧美沙坦在聯苯四咪唑環上除了羧基側鏈外，還有羥基側鏈，這是其他6個ARB都沒有的。這種獨特雙鏈結構可以跟AT1受體上的4個位點結合，產生對AT1受體化學激活和機械激活的完全抑制。也就是說，氯沙坦和坎地沙坦在機械激活方面，只有2個位點的結合，而奧美沙坦是4個位點的結合，抑制能力大大超越前者。

3.兩條側鏈在臨床功效方面比其他6個ARB都具優勢

我們再梳理一下邏輯：如果只比較抑制化學激活的能力，這6個ARB都差不多；如果再比較抑制機械激活的能力，就剩下奧美沙坦、氯沙坦和坎地沙坦了。在這3個成分的化學結構中，因為只有奧美沙坦的聯苯四咪唑環上有兩條側鏈，而這兩條側鏈可以和AT1受體的4個側鏈牢固地結合，所以相比較其他6個ARB藥物，唯有敖坦能夠強力地完全阻斷機械激活的可能性，從而最大程度抑制患者的心肌肥厚進展。事實上，目前公布的循證研究證實敖坦有以下功效：明顯逆轉血管管壁肥厚；有效逆轉動脈粥樣硬化斑塊；迅速降低血漿炎癥因子水平；強力降低高血壓患者左室肥厚進展。

結語<<<

這些年，處方藥營銷的焦點似乎都注重臨床循證醫學研究的結果，認為那是最關鍵的競爭宣傳點。然而，不同的臨床研究方案、不同的事件終點選擇其實要真正比較出同類品種的差異并不容易，所以治療指南上只有品類的推薦，做不到品種優劣的評價。輝瑞公司2012年以“質量源于結構”為主題的營銷宣傳，讓藥物之間的比較從最基本的分子結構入手，可謂正本清源之舉，回歸到競爭的基本點。

來源：醫藥經濟報 作者：董國平

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀