仿制藥一致性評價尋求良方

國家食品藥品監督管理局（SFDA）就《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》向社會公開征求意見。擬對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一致。

建立參比制劑目錄

雖然我國藥審中心有“藥學對比研究用對照品的選擇原則”的相關規定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質量提升的一個很大掣肘

去藥店買藥，經常有這樣的困惑，氨酚烷胺有許多廠家出品，六味地黃丸有許多牌子，哪種比較好？

是不是好藥的標準是能夠有效治病，而治病效果取決于藥物在人體內的吸收、代謝程度。“吃藥吃的是吸收。”天壇醫院藥劑科主任趙志剛說。專業術語就是生物利用度，它是衡量藥物制劑中主藥進入血液循環中速率與程度的一種量度。

“以前，我們仿制藥是仿標準、仿成分，現在要求的是生物等效。”SFDA相關負責人表示。據悉，質量一致性主要指物質基礎和臨床療效兩方面的一致。物質基礎的一致主要是通過是否符合質量標準來確定，臨床療效的一致主要通過一些體內外的試驗來評估生物等效性。

“應該說臨床驗證（含生物等效和臨床試驗）是確定一致性評價的‘金標準’。但由于一致性評價的對象為已上市藥品，涉及面廣，采用臨床驗證進行一致性評價存在很大困難。”上述人士表示。據介紹，可靈敏地反映體內療效的體外試驗是此次質量一致性評價優先考慮的評價方法，同時，SFDA也保留企業開展臨床研究的權力。一方面，可以避免大規模臨床研究帶來的資源緊缺，另一方面，體外試驗可以用于日常監管，確保產品質量長期的一致性。

據悉，對于口服固體制劑，主要選擇多種介質下的溶出曲線的比較來評價是否與原研藥質量一致；對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，主要關注安全性指標，將主要通過完善質量標準來進行評價；對于其他劑型，將結合劑型特點，設定合理的評價方法和標準。

“同類產品這么多，應該以哪家作為被對照藥品？”經常有這樣的問題。“好的仿制藥的一個前提應當是以原研藥為仿制對象。”記者得到這樣的回答。

然而，還有另一個問題，有些產品的原研藥并未進口或已經停產，企業要做質量一致性評價只能選擇國內已上市產品。按照規定，仿制藥的生物利用度與被仿制藥物相比，上下可以浮動20%，B比A差20%，C比B差20%，那么A、C之間的差距就有40%了。

“首先應當有一個可供參照研究的參比制劑目錄。”行業專家表示，美國、日本都有《藥品參比制劑目錄》的橙皮書，只有載入橙皮書的產品才能作為參比制劑。

雖然我國藥審中心有“藥學對比研究用對照品的選擇原則”的相關規定條款，參比制劑目錄的缺失依然是影響質量提升的一個很大掣肘。

好消息是，根據SFDA的工作計劃：2012年，SFDA組織開展品種調研工作，出臺口服固體制劑仿制藥質量一致性評價相關指導原則，啟動參比制劑篩選評價工作；2013年，建立參比制劑目錄；構建口服固體制劑仿制藥數據庫，建立SFDA、藥品檢驗機構和企業之間的信息傳輸系統；完成參比制劑的遴選與確認工作；2014年，全面開展口服固體制劑仿制藥品與參比制劑的比對研究與評價工作，完善信息系統建設，完成部分品種質量一致性評價工作；2015年，完成基本藥物目錄中固體口服制劑質量一致性評價的工作任務；2015～2020年，開展注射劑及其他劑型的質量一致性評價工作。

記者了解到，國內一些企業正在積極準備，希望自己的產品可以入選參比制劑目錄。

轉型升級驅動力

雖然會有一部分企業的業務在早期受到較大沖擊，但長遠來看，只要配套政策得當，這種沖擊完全可以演變成質量提升和產業升級的驅動力

一項調查顯示，國內仿制藥與同類原研藥的價格差距在50%以上，最高差距可達500%；在國外，仿制藥價格普遍也只有原研藥的1/2乃至更低，所以備受政府、保險支付者和患者青睞。

根據2012年8月美國仿制藥協會的研究報告，去年美國40億張處方量中，仿制藥占80％，仿制藥為美國節省了高達1930億美元的醫療開支。

我國是仿制藥大國。目前，我國批準上市的藥品有1.6萬件，藥品批準文號18.7萬個，其中，化學藥品0.7萬種，批準文號12.1萬個，藥物中絕大多數為仿制藥。

據上海對2007~2009年進口藥品和同期地方抽驗藥品的數據進行對比分析發現，進口藥品檢驗總體不合格率均維持在0.1%以下，而國產制劑抽檢不合格率為3%左右；同時，根據SFDA及各省藥監局藥品質量公告統計顯示，2009年共有1209家企業被國家及19省市藥監部門藥品質量公告通報抽驗產品不合格，2010年企業數增加到1246家，2011年企業數為896家。

“由于早期批準的仿制藥醫藥學研究基礎相對薄弱，部分仿制藥質量與被仿制藥差距較大，尚不能達到被仿制藥的臨床療效，提高仿制藥質量對維護公眾健康意義重大。”SFDA相關負責人表示。在2007年新版《藥品注冊管理辦法》實施前，國家對于藥品審批的標準相對較低，正是此次質量一致性評價的初衷。

據悉，中國制藥工業在高速發展的同時也存在一些歷史遺留問題：一是藥品質量標準的發展跟不上產業發展速度，現行《中國藥典》（2010版）收載品種4567個，僅占國家藥品標準總數的27%，且藥品標準管理涉及多部門；而《美國藥典》1820年頒布第一版，目前收載了約批準上市的80%藥品標準。標準的缺失將使企業在質量方面可以“自由發揮”。

二是已上市產品的質量參差不齊，2002~2006年，仿制藥申報數量驚人，這期間在標準上對口服固體制劑溶出度技術要求幾乎空白，這是目前國內部分固體制劑（尤其難溶性藥物和緩控釋制劑）仿制藥臨床療效與原研制劑相比差強人意的一個重要原因。

“質量一致性評價將帶來業內的一次洗牌，那些無法通過的企業將被淘汰。”業內人士稱。

“從其他國家的經驗來看，雖然會有一部分企業的業務在早期受到較大沖擊，但長遠來看，只要配套政策得當，這種沖擊完全可以演變成為質量提升和產業升級的驅動力。”RDPAC執行總裁卓永清認為。

國際經驗有例可循

仿制藥通過質量一致性評價而達到質量標準提高、產業升級，已在很多國家被證實可行

2012年10月3日，美國FDA要求以色列梯瓦公司仿制的300mg鹽酸安非他酮緩釋片從美國市場撤市，理由是，與原研藥對比，300mg的鹽酸安非他酮緩釋片未能適當地釋放主要成分。

據了解，這是FDA首例因生物等效性而引發的仿制藥撤市。事實上，由于措施得當，美國針對仿制藥的投訴非常少。迄今為止，FDA總計只有3款仿制藥因質量問題被退市。

而仿制藥通過質量一致性評價而達到質量標準提高、產業升級，已在很多國家被證實可行。

以美國為例，美國是原研藥與仿制藥同樣發達的國家。1938年，美國開始實施食品藥品和化妝品安全性評價法，淘汰安全性不足的藥物，1971年啟動了生物等效性評價，此后經歷10多年，淘汰了6000個品種。1984年，美國通過了《藥品價格競爭與專利期補償法》（通常稱為Hatch-Waxman法案），該法案被譽為當今美國仿制藥、即非專利藥工業的催化劑，極大促進了仿制藥和專利藥的雙花競放。

在1984年Hatch-Waxman法案通過之前，仿制藥的審批程序與原研藥沒有區別，被要求進行與原研藥生產商一樣的安全和有效性試驗，以獲得FDA批準。此外，專利保護又禁止仿制藥生產者在專利失效以前使用原研藥數據和開始仿制藥申請。因此，即使在原研藥專利失效后，仿制藥生產者仍要經過相當長的時間才能完成仿制藥的審批過程。這樣一來，仿制藥上市時間的滯后使得原研藥專利期得到了事實上的延長，極大限制了研制仿制藥的商業動力。

Hatch-Waxman法案則極大地簡化了仿制藥的審批程序，仿制藥申請人僅需向FDA提供數據證明該仿制藥在藥學上與參照藥等同，并提供數據，證明仿制藥同參照藥之間的生物等效性即可，稱為簡略新藥申請（通常簡稱ANDA）。而對于創新專利藥，法案提出了給予專利保護期之外延長的保護期。

2010年，奧巴馬簽署醫療改革議案，規定生物仿制藥可以自由替換原研藥，進一步促進了仿制藥在美國的發展。

在英國，自1949年，英國藥品處方管理聯合委員會評價了5000種藥品，到1975年，對1968年藥品法出臺前上市且沒有經受任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查的3.6萬種藥品（包括4000種專有處方藥）進行評價審查。

而日本的經驗對于中國目前的狀況更具借鑒意義，也是此次《征求意見稿》借鑒較多的國家。上世紀80年代，日本與中國目前的情況類似：仿制藥眾多，質量參差不齊，不同廠家生產的同一品種差別很大；同時，仿制藥與原研藥相比，療效差異顯著。

為了改變這一狀況，日本經過8年的準備和醞釀，于1998年推出了《藥品品質再評價工程》以提高已上市的口服固體制劑的內在品質，其中一個重要手段就是全面而嚴格的體外溶出度試驗，這種方法科學客觀、難以“造假”，可以在很大程度上體現產品的內在品質。這項工作極大地促進了日本制藥行業對制劑工藝的全面深入研究，避免了“低水平重復”現象的發生，制劑專業人才供不應求，同時也拉動了藥用輔料、制藥機械設備、藥品檢測儀器等行業的發展。為了鼓勵制劑工藝的深入研究和藥物研發的原創性，政府允許原創廠家或參比制劑的生產廠家的產品價格可高出同類廠家一定比例，大力提倡市場應以技術取勝，為日本制藥企業進軍國際市場起到了促進、推動作用。因此，雖然該項工程的實施對日本中小企業帶來了很大沖擊，但它在藥品生產企業優勝劣汰的過程中發揮了顯著的“杠桿作用”。如今，日本制藥業不僅在本國市場地位顯赫，同時在藥品出口方面也長期位居世界前列。

企業謀略

對于企業來說，與評價同步進行的產業調控思路或許才是殺手锏

記者了解到的幾家企業研發負責人，無論是從技術還是從評價成本來說，對于仿制藥質量一致性評價并不表示擔心。事實上，在2007年之后，藥審中心就只批準以原研藥為對照的仿制藥上市。

不過，對于企業來說，與評價同步進行的產業調控思路或者才是殺手锏。日前有內部消息稱，相關部門的具體調控思路已經形成，未來一個品種的原研藥或在一定時間段內只允許5家本土企業進行仿制，如果這個思路最終實施的話，行業將迎來一場徹底洗牌。

而對于原研廠家來說，似乎也并不擔心仿制藥質量提高后更激烈的市場競爭。

卓永清說，影響藥品質量有九大關鍵要素，目前國內仿制藥企業大約能做到前面幾點，如：實現持續的《藥品生產質量管理規范》（GMP）合規；企業有能力通過國際機構的質量體系認證，并將產品出口到有嚴格監管的市場；企業主動地持續改善產品質量標準方案，以提高療效和安全性；企業安排合格人員并開展充分的質量管理活動，以維持有效的質量體系；自覺遵循環保健康安全（EHS）要求，并將其作為制藥企業管理理念和企業運營的重要領域等。更好一點的企業可以做到建立藥物警戒系統，進行藥物上市后市場監控，發現、評估、理解及預防不良反應事件。

但大多數國內藥企在“提供醫學信息服務來指導和評估企業已上市藥品的合理使用情況”、“專職的醫學事務團隊為用藥提供藥學及臨床應用方面的循證”、“開展臨床研究，對藥品上市后的有效性和安全性進行觀察”等方面存在不足，這一點正是原研藥企業的優勢。

而對于原研者來說，另一個優勢也是最大的優勢是持續不斷的創新，并推出新型專利藥物。

與此同時，也有越來越多的跨國企業在中國以建廠、收購、合資等形式投入品牌仿制藥的大軍中，這些企業包括輝瑞、賽諾菲、GSK、諾華等。

來源：醫藥經濟報 作者：李瑤

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