2012年：抗艾滋病藥物研究緩慢前行

2012年即將過去，在抗艾滋病藥物研發方面盡管進展緩慢，但仍有一些結果值得肯定，而且抗艾藥物特魯瓦達（Truvada）在美國《時代》周刊評選的2012年10大醫學突破中位居第3，這也顯示，人類有可能最終用藥物征服艾滋病。

改進RV144新疫苗令人期待

研發艾滋病疫苗是世界各國研究人員都在積極探索的課題。目前研發的疫苗主要包括傳統疫苗滅活疫苗和減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗、合成肽疫苗、蛋白亞單位疫苗、DNA疫苗、活載體疫苗，但是，迄今沒有一種獲得滿意效果。

2006年，美國佛羅里達州立大學的肯尼斯·魯克斯教授對艾滋病病毒（HIV）表面的兩種蛋白質gp120和gp41進行分析后，發現它們是HIV入侵人T細胞的幫兇。此后研究人員意識到，可以利用這兩種蛋白制成艾滋病疫苗。當然，也可利用HIV的基因片段作為抗原來制成疫苗。

法國賽諾菲－安萬特制藥集團的HIV疫苗ALVAC是使用一種金絲雀痘病毒的禽流感病毒作載體，搭載HIV的3種基因片斷制成的。而美國VaxGen公司則利用HIV的gp120蛋白經基因工程改造，制成AIDSVAX疫苗。ALVAC疫苗先刺激人體免疫系統，讓其啟動攻擊HIV；AIDSVAX疫苗則充當助攻手，以增強免疫反應。

但是，當初分別使用這兩種疫苗的效果并不理想，于是研究者將這兩種疫苗整合為一種新的疫苗RV144。2009年，這種聯合疫苗在泰國等地進行了試驗，共有1.6萬名成年人參與。結果表明，RV144疫苗可以將艾滋病的感染率降低31.2%。盡管效果并不令人滿意，也未達到使用和推廣的標準，但這畢竟是首先獲得的有一定效果的艾滋病疫苗。

由美國國家衛生研究院國家過敏和傳染病研究所資助的美國華盛頓郊區的沃爾特·里德陸軍研究院和杜克大學等其他25個醫療機構的研究人員，在2012年研究和分析了RV144疫苗可以保護一些受試者免于感染HIV的機理，從而為未來改善RV144疫苗奠定了基礎。

研究人員發現，利用HIV包膜蛋白制成的疫苗可抗御HIV的功效在于，疫苗誘導產生的特異性IgG抗體能結合到HIV包膜蛋白的特殊區域V1V2區。HIV的包膜蛋白是促進HIV入侵人體T細胞的重要幫手，但該蛋白有很多區域，不同的區域對介導HIV的入侵是不相同的。對HIV-1的包膜Gpl20的基因測序發現，HIV-1有兩類區域，一是保守區C區，二是可變區V區。現在已經確認的HIV的包膜蛋白區域有5個C區和V區。C區可能是天然暴露的表位，V區可能主要是保守的表位，也是介導HIV入侵T細胞的重要部位。所以，如果疫苗誘導的特異性抗體能結合到V1V2區域，就有可能阻止HIV感染人。而對疫苗受試者的研究也發現，正是IgG抗體結合到了V1V2區域才減少了他們的感染。此外，研究還發現，由疫苗誘導產生的另一種抗體IgA也能結合到HIV的包膜上去，但與疫苗的保護效應呈反比，即IgA越高，疫苗的效果越差。研究人員認為，IgA抗體是抗HIV包膜的另一區域，它有可能與疫苗誘導的抗HIV作用產生相互干擾。

基于這兩個發現，研究人員表示，將于2016年進行大規模的第二輪聯合疫苗試驗，受試者主要是南非的異性戀者以及那些同泰國人保持同性戀關系的南非人。第二輪試驗中，研究人員將繼續使用ALVAC疫苗進行研究，但不再采用AIDSVAX疫苗，而是使用諾華制藥公司的另一種艾滋病疫苗。

研究人員期待，新的聯合疫苗至少將艾滋病的感染率降低50%。如果順利，也許在2019年會產生一種廣泛使用的抗艾滋病疫苗。

中國聯合疫苗進入二期臨床

中國疾病與預防控制中心與國藥中生北京生物制品研究所聯合研制的“核酸疫苗與重組天壇痘苗聯合免疫艾滋病疫苗”是一種聯合疫苗，前者是DNA疫苗，作用是初始免疫；后者是重組痘苗病毒疫苗，作用為加強免疫。

具體的制作是，DNA疫苗是根據云南省HIV陽性靜脈吸毒者的血液量身定做的，從實驗感染的外周血單核細胞中提取前病毒DNA，經過擴增基因組并測序后得到，并用以制成疫苗。而重組痘苗病毒疫苗不同于國際上以采用非復制型病毒載體為主的技術路線，而是以我國消滅天花的疫苗——復制型痘苗病毒天壇株為載體研制而成。通過基因技術，將HIV片段截取下來，放在治療天花的疫苗載體上，培養出新疫苗。這是目前全球研發的疫苗中從未有過的新載體，而且，這種疫苗是“活疫苗”，其安全性雖不如“死疫苗”，但造價低，效果較強，持續時間長久，有利于成功后的推廣使用。

該聯合疫苗已進行了動物實驗和一期臨床試驗。包括小鼠、家兔、恒河猴等在內的動物實驗，均證明了疫苗100%的安全和有效。尤其是對12只恒河猴進行的對比實驗（有的注射3針DNA疫苗后，再加一針“痘苗”；有的只注射DNA疫苗；還有的只注射“痘苗”），顯示出較好的效果和較大的安全性：采用3+1試驗的動物免疫效果明顯好于其他兩組，猴子的免疫反應明顯增強，抗體陽性轉化率及細胞免疫反應陽性率均為100%。這表明，猴子體內生成了抗御HIV的有效屏障。而且猴子身體狀況正常，體重和食欲也未受任何影響。

此后，對48名受試者進行的一期臨床試驗結果表明，該聯合疫苗安全性良好，免疫原性強，可誘導受試者產生抗HIV的體液和細胞免疫反應，而且沒有出現任何不良反應。

2012年8月，在北京佑安醫院對31人進行了二期臨床試驗——這是世界上使用復制型活病毒載體研制的艾滋病疫苗首次進入二期臨床試驗。受試者先接種3針DNA疫苗，每針間隔1個月，隨后根據隨機分組，在不同的間隔時間后注射“痘苗”，這就能顯著增強誘導的體液和細胞免疫反應，比單獨使用DNA疫苗更有優勢。

國外動物實驗發現，電脈沖式注射會顯著增強DNA疫苗在動物體內誘導的免疫反應。為此，中國的聯合疫苗二期臨床試驗會選取一組受試者進行新的電脈沖式注射。該組受試者當然也是采用3+1的方式，但前3針DNA疫苗采取電脈沖注射，而后一針是注射“痘苗”，以此來比較電脈沖注射疫苗是否會增加疫苗的免疫作用。

如果中國聯合疫苗二期、三期臨床試驗成功，將會成為全面推廣使用的艾滋病疫苗。

特魯瓦達獨領風騷

雞尾酒療法目前已成為標準的抗艾滋病藥方，但它只能通過患者的日常服用來抑制體內HIV的復制，以減緩病情，延長生命。而且，這種療法副作用較大，服用復雜，容易形成藥物依賴，成本也偏高。2012年，一種結合了兩種抗病毒藥物的抗艾藥物新星出現——7月16日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準美國吉利德生物技術公司的特魯瓦達（Truvada）作為預防HIV感染的藥物。

該藥在2004年面世后是作為治療藥物使用的，可與其他抗逆轉錄病毒藥物，如齊多夫定、司他夫定等一起用于治療年齡在12周歲以上的HIV感染者。但從2010年開始使用特魯瓦達的情況表明，該藥可以作為有治療和預防雙重效果的藥物。它能有效減少那些與HIV感染者接觸的高危健康人群感染的機會，每天定量服用同時配合使用安全套的同性戀、雙性戀者與攜帶HIV的伴侶接觸后，感染病毒的幾率下降42%。同時，2011年的一項研究也表明，其性伴侶是HIV感染者的異性戀伴侶服用特魯瓦達后，感染HIV的機會降低了75%。

特魯瓦達防治的雙重效果源于它是兩種艾滋病治療藥物的結合體（主要成分為恩去他濱和提諾福韋）。該藥主要適用于那些尚未感染HIV但是已經同HIV患者有性行為的人群，因此，這種治療方法被稱為暴露前預防。根據FDA的批準公文，使用特魯瓦達需每日服用一次。但也引起一些質疑，因為每天不間斷服藥可能較難做到，而且如此下來每年會花費數千美元，這也可能讓普通收入者難以承受。

盡管如此，FDA抗病毒藥物部主任伯恩克朗特表示，如果使用特魯瓦達，到2015年，美國境內的艾滋病感染病例可下降1/4，因為該藥將起到主要預防作用。

特魯瓦達能否達到人們所預期的抗御艾滋病的效果，還需要未來的服藥后結果來驗證，同時上述艾滋病疫苗也需要時間來研發和試驗。

2011年的統計表明，正在研發的抗艾滋病藥物有88個，其中疫苗27種，抗HIV藥物49種，針對艾滋病的免疫調節劑4種，用于治療艾滋病的細胞基因療法5種，還有其他3種對付艾滋病的技術。

來源：中國醫藥報 作者：張田勘

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