新藥研發投入增大 看研發的奇幻漂流瓶

　　近日，國家統計局、科技部、財政部公布的2011年全國科技經費投入統計公報顯示，醫藥制造業中規模以上工業企業的R&D經費投入為211.2億元，投入強度與國內生產總值之比約1.46%，位列全行業的第3位。如果算工業生產總值，制藥業在各行業工業生產總值占比不算大，但這樣一個行業的研發投入強度卻遠遠高于一般產業。

　　此前，中國工程院院士、全國人大常委會副委員長桑國衛在分析國際新藥研發的若干趨勢時表示，目前藥物的研究方向是“更有效、更安全、更具有預測性、更快捷”。

　　正是因為醫藥領域的創新顯得更緩慢、更艱難，而一種新的分子機制被提出后的驗證過程也更漫長，這就需要研發者對未來看得更加長遠。

　　1.研發熱切入：生物標記物

　　利用生物信息學將生物樣本中的信息轉變為數字信息，以及在盡量小的生物樣本中利用盡量少的標志物得到足夠信息，是目前腫瘤生物標志物的兩個發展趨勢。

　　“目前，FDA要求藥物在申請臨床研究時，同步提交選擇敏感病人的診斷試劑盒。而FDA正在審批的候選藥物中25%附有個體化藥物特征的生物標志物。”中國工程院院士丁健在不久前的演講中表示。

　　尋找和發現有價值的生物標志物，根據已有生物標志物進行藥物研發，已經成為目前研究的一個重要熱點，尤其是在腫瘤等重大疾病領域。

　　科學家們發現，腫瘤在生長過程中經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預后等各方面產生差異。這是因為腫瘤的高度異質性，或者可以說異質性是惡性腫瘤的特征之一。同種類型的腫瘤具有不同的亞型，同種亞型還有不同的分子分型比如已發現的腺癌約有15種分型，鱗狀細胞癌有5種分型等。

　　上述異質性為腫瘤的治療帶來了巨大挑戰。人們試圖通過不同的亞型對病人進行區分以改善療效，或找到該病的特異性分子機制、信號通路等，以研究相應的靶向藥物。這種特定的分子機制、信號就是生物標志物。

　　簡單來說，生物標志物就是一種可供客觀測定和評價的特定信號指標。它可以是細胞分子結構和功能的變化，可以是某一生化代謝過程的變化，或生成異常的代謝產物或其含量，也可以是某一生理活動或某一生理活性物質的異常表現，通過對它的測定，可以獲知機體當前所處的生物學過程中的進程。

　　據相關介紹，目前已有不少成功的生物標志物使用案例。比如HER2原癌基因人類表皮生長因子受體2基因，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。機體的一些正常細胞表面也有HER2表達，這些HER2基因將生長信號從細胞外發送至細胞內，告訴細胞進行生長和分裂。如果HER2過度表達，患者癌細胞有太多的HER2蛋白出現在這些癌細胞表面，就將刺激癌細胞瘋狂增長。超過正常數量的HER2在相關檢測中呈陽性，HER2表達陽性的乳腺癌患者通常病程進展速度更快，惡性程度更高,同時也更易復發和轉移，預后情況也相對較差。

　　在這一特異標記物的指導下，上世紀末，針對HER2過度表達的藥物“赫賽汀”上市，赫賽汀的上市為藥物市場帶來了一場變革，開啟了個性化醫療時代。

從赫賽汀上市開始，具有靶向針對性的藥物逐漸增多，包括阿斯利康的吉非替尼、安進公司的帕尼單抗，以及百時美施貴寶的西妥昔單抗等等。如今，包括大型制藥公司和診斷公司在內的越來越多的企業開始加大對個體化藥物及相關研發的投入。

　　記者了解到，近期生物谷一份對數萬名業內專家和學者以郵件形式發出了問卷調查，調查結果顯示：惡性腫瘤、心血管疾病、糖尿病等領域的個體化用藥的臨床應用受到業內普遍關注，其中，有超過四成的受訪者表示關注個體化用藥在惡性腫瘤方面的臨床應用。

　　事實上，早期大多數藥廠認為開發這類藥物遠比提高研發效率要復雜，亦擔心市場細分會降低藥物開發的回報率，通常更集中在研究對大部分人有效的候選藥物上。他們只把個性化藥物當成一個研發效率工具，用于重塑市場動態，改變藥物營銷軌跡，甚至在面臨仿制藥競爭的情況下推動銷售。

　　然而盤點2011年全球最暢銷的抗癌藥發現，美羅華、安維汀、赫賽汀、格列衛等這些排名前列的全都是靶向治療藥物，它們在全球的銷售額高達幾十億美元。而在時間上，最早上市的赫賽汀已經為擁有者持續提供利潤達14年之久，遠遠長于一般化學藥的利潤周期。

　　“利用生物信息學將生物樣本中的信息轉變為數字信息，以及在盡量小的生物樣本中利用盡量少的標志物得到足夠信息，是目前腫瘤生物標志物的兩個發展趨勢。”中科院院士陳凱先日前在參加一大型論壇上分析認為。

　　另在一份2012年前25位重要的藥物蛋白靶標的研究統計中可以看到，COX-1、VEGF受體等這類重要的生物標記物，均由多個機構同時進行相關研究，有的甚至有高達上百個機構和項目同時進行。

　　據悉，目前我國已經開展了以5類惡性腫瘤、心血管疾病、精神疾病、老年神經退行性疾病等為代表的10類重大疾病樣本的收集工作，并基本完成樣本收集，創建了我國重要疾病資源的共享平臺，為驗證和開發臨床診斷標記物和診療手段奠定了基礎。

　　同時，一批與重大疾病發生、分子分型、藥物敏感性等相關的基因多態性位點群和預警分子靶位點，以及相關診斷試劑盒也被開發成功投放市場。

　　2.老藥續研究：或煥發新生

　　除注重新化合物發現和拓展已上市藥物適應癥之外，固定劑量新復方藥，也日漸成為新藥研發的熱門話題。

　　今年，第二軍醫大學上海長海醫院孫穎浩教授牽頭的課題組發表了一篇論文：提出CUL4A是潛在的前列腺癌治療靶標，可以作為一個分子標志物來預測前列腺癌病人的預后和對沙利度胺的治療反應。

　　沙利度胺即此前臭名昭著的“反應停”，20世紀50~60年代初期在全世界孕婦中的廣泛使用，導致大量“海豹畸形嬰兒”出生，造成醫學上巨大的災難。此后，人們發現該藥在治療各型麻風反應如淋巴結腫大、結節性紅斑、發熱、關節痛及神經痛等療效較好；隨后又發現其抗血管新生作用，可用于抗腫瘤、血液系統疾病的治療，并被批準在這些領域使用。

　　但其作用機制一直還未被弄清，毫無疑問，如果上述靶標被證實并用于臨床，沙利度胺將有可能迎來新的市場機遇。

　　另一個例子是阿司匹林——這個已上市100多年的老藥，至今還在被不斷研究之中，并不斷發現其新的適應癥。正是這類多年老藥蘊含的巨大金礦，引發了人們對其持續性的研究。

　　“全球新藥研發面臨投入與產出嚴重不均衡的巨大挑戰，復方創新，成為國際新藥研發的最新趨勢。”桑國衛指出。

　　除注重新化合物發現和拓展已上市藥物適應癥之外，固定劑量新復方藥，也日漸成為新藥研發的熱門話題。

　　前不久，默沙東在京宣布，由其研發的全球首個DPP-4抑制劑和二甲雙胍的復方口服制劑，目前已獲國家食品藥品監督管理局批準，將于明年在國內上市。默沙東方面稱，這種復方制劑的優勢在于，能通過雙重機制獲得降低血糖的作用，在抑制肝糖原產生葡萄糖總量的同時，還能促進胰腺分泌更多的胰島素。

　　“這實際上反映了當前2型糖尿病治療的新方向，即從單純控制HbA1C向改善β細胞功能、穩定控制血糖和避免低血糖的目標邁進。”中華醫學會一位糖尿病專家如是表示。

　　另一個國產一類新藥依那普利葉酸片也屬此類型。糖尿病與高血壓幾乎可以說是伴生病，降壓藥物依那普利與適宜劑量的葉酸組成的復方藥物依那普利葉酸片，能夠在降壓的同時顯著降低空腹血糖水平，對糖尿病伴隨高血壓的患者具有降壓和降糖的雙重治療功效，這給輕度糖尿病伴隨高血壓病人的長期治療提供了更好的選擇。

　　“這類藥物具有研發成本小、依從性高等多重優勢。”中山大學藥學院新藥研究與開發中心常務副主任秦衛華在接受本報記者采訪時表示。

　　專家提示，這類藥物并非簡單地將兩個藥物固定比例，需要嚴謹的研究闡明復方藥物之間的作用機制，保證其安全性和有效性。據了解，近年來，不少投資巨大的復方藥未能通過FDA審批，多是因為其安全性和有效性難以超越其組分的單方藥所致。

　　不過，近年來FDA已經開始為艾滋病、結核病和癌癥等這些重大的、難以攻克領域疾病的復方藥提供方便靈活的審批程序和手續，希望能為具有創新性的復方藥研發提供更多便利。

　　3.中藥創新：兩大突破點

　　可從兩個領域尋求創新中藥的突破：一是有效部位的研發，二是經典中成藥的二次開發。

　　日前，國家食品藥品監督管理局下發《關于擬淘汰部分中藥注射劑品種征求意見的函》，提示“鑒于柴辛感冒注射液等11種中藥注射劑臨床使用少、安全性及有效性數據不充分，現有標準難以保證產品質量均一性”，SFDA擬淘汰這11種中藥注射劑。這似乎是個不好的消息，而更多中藥企業認為，這給市場帶來很大的空間。

　　神威藥業不愿具名的市場人士坦言：“近年來，我們做得最好的品種正是中藥注射劑。”中信證券一研究員也認為，“中藥注射劑是目前國內醫藥品類中最易出過億品種的細分市場。”

　　事實上，目前國內已有不少中藥注射劑單品年銷售突破10億元人民幣，如丹紅注射劑、血栓通、疏血通、喜炎寧等。

　　統計表明，中藥注射劑近5年來的復合增長率約為21%，整體市場規模約為250億~300億元。

　　SFDA官網顯示，截至今年11月26日，我國有1253個不同劑型規格的中藥注射劑液生產批文。看似不少，實際品種只有130多個，其中常用品種50多個。這些為數不算多的中藥注射劑，已覆蓋21個省市的1400多家醫院，進入2010年醫保目錄的中藥注射劑有48支，而基藥目錄中也有8支品種入選。

　　“一些中藥注射劑確實在臨床中有其不可被西藥替代的療效。”中國中醫科學院廣安門中醫院一位主任表示。另有專家認為，中藥注射劑現在非常難獲批，市場天花板又相對較高，這也是中藥注射劑單品種市場火爆的重要原因。

　　事實上，不僅僅是中藥注射劑，隨著化學藥物研發困境的加大，越來越多的科學家趨向于在傳統藥物中尋找新出路。

　　“可從兩個領域尋求創新中藥的突破。”北京大學藥學院教授屠鵬飛此前表示，一是有效部位的研發，二是經典中成藥的二次開發。

　　屠鵬飛指出，有效部位新藥既具有中藥多成分、多靶點的作用特點,符合中醫藥理論，又除去無效成分,提高療效，降低服用劑量,達到化學成分清楚、質量易控的目的,符合中藥現代化的發展趨勢。

　　醫保商會統計顯示：去年植物提取物出口額破10億美元,今年上半年出口約6億美元,出口額已占中藥類產品出口的一半以上。

　　“一般的開發思路是建立提取物數據庫，進行高通量篩選，確立篩選模型，進行藥理毒理研究等。這種思路比較適合大研發機構，小機構可針對某一疾病提出篩選模型，并從已有藥用背景的植物中進行研究，或對臨床長期應用的單體藥物進行結構修飾。”中醫科學院某專家表示，目前很多早期的植物提取物已到了必須進行結構修飾和優化的階段。

　　另一較好思路是進行經典名優中藥的二次開發，它不是簡單地改變劑型或改變工藝，要求是最終形成藥效物質基本清楚、生物活性基本清楚的中藥品種。二次開發還有一種特別的研究思路——針對經典名藥的“對藥”研究。例如以黃連、吳茱萸兩味藥6：1比例制成的左金丸，在清瀉肝火、降逆止嘔方面效果非常好。溫州一位學者發現，如改成吳茱萸量大而黃連少，則具很好的理氣降逆、化濕散寒作用，臨床中頗見功效，為此提出反左金丸的構想。這種想法得到一些研究者的贊同。記者了解到，目前已有針對此類進行的藥效學比較研究。

　　正是因為醫藥領域的創新顯得更緩慢、更艱難，而一種新的分子機制被提出后的驗證過程也更漫長，這就需要研發者對未來看得更加長遠。

來源：藥品資訊網信息中心

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