精神疾病藥物研發面臨困境

精神疾病藥物的開發需要通過彌補系統神經學研究的不足，進而提高具有新作用機制候選藥物臨床試驗的成功率。

近年來，由于尋找精神疾病全新候選藥物困難重重，以及難于準確預測其未來的臨床療效，制藥企業對該領域的投資不斷縮減。導致這一現象出現的原因之一，在于精神疾病藥物的臨床前開發缺少基本的概念性框架和指導原則，而這對于促進藥物靶點選擇，以及臨床前和早期臨床評估具有重要的作用。建立分子/細胞機制和神經元回路功能，以及這些神經元回路與行為/認知過程之間強有力的聯系，將有助于解決精神疾病藥物開發中面臨的挑戰。

基礎研究不足致藥物開發成功率低

在20世紀90年代以前，精神疾病藥物開發主要致力于提高已上市藥物的療效，如用于治療抑郁癥的5-羥色胺再攝取抑制劑和用于治療精神分裂癥的多巴胺能調節劑等。然而，令人欣慰的是，該類藥物的療效達到了一定水平，而精神疾病的遺傳學和分子神經學研究也取得了重大進展。另外，研究也開始轉向確定特殊藥理學上易控制的特定分子靶點，如離子通道或G-蛋白偶聯受體。更為重要的是，該類靶點所產生的興奮并非由已知精神障礙的功能紊亂所產生；相反，而是由多種因素共同作用引發，這些因素包括與特定功能有關的大腦區域產生的某種“興趣”表達形式（特別是患者的這些表達形式發生改變時）和關鍵神經遞質調節水平的能力等。隨后，新的研究方法在多種不同的動物疾病模型和行為學任務中得以證實。當然，這些動物疾病模型和行為學任務同樣適用于目前已上市和已知作用機制的藥物。

然而，由于多種精神疾病藥物在臨床試驗中相繼遭遇失敗，因此很難準確預測目前處于臨床前研究的藥物是否具有新的作用機制。目前精神疾病藥物研發在很多方面依然不能令人滿意，如特定靶點的選擇，這些靶點、已修飾的神經元回路和預期的行為學效應如癥狀緩解等之間仍舊缺乏堅實的聯系。最典型的例子就是α7煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR），該受體被認為是改善精神分裂癥認知癥狀的重要靶點。對動物采用α7nAChR刺激可提升聽覺-運動門控系統，而精神分裂癥聽覺-運動門控系統是缺失的，因此α7nAChR備受關注。但是，在精神分裂癥認知性障礙患者中，聽覺-運動門控系統缺失是如何反映其神經元回路功能的尚不明確，且幾乎沒有證據表明α7nAChR激動劑是如何影響這些神經元回路的。

要彌補這方面研究的不足難度極大且花費高昂。目標化合物在不同動物模型及其行為學任務測試中的結果是否對患者同樣有效，也依然值得商榷。另外，目前尚未建立靶點與行為/認知效應（通過神經元回路）之間的聯系，這可能會導致許多與臨床前發現無關的結果。因此，知識欠缺是造成精神疾病藥物開發成功率低下的主要原因。

需彌補研究不足并拓展開發思路

靶點就是神經生物學或細胞學機制，該機制可引起神經回路功能和行為/認知過程相關的效應。更重要的是，這些回路可以明顯地調節行為/認知效應。因此，在精神疾病藥物的研發中，需要注意以下幾點。

靶點選擇 通過有序建立神經生物學或細胞學機制、神經回路功能和行為/認知過程的關系確定靶點。傳統的研究方法主要在于識別神經細胞群，即使用特定的神經遞質或表達相應的受體來滿足特別行為過程的需求。那么如何合理選擇靶點呢？

靶點與神經元回路之間具有聯系，隨著基因學技術的進展，基因因素導致精神疾病越來越容易讓人接受。所有疾病特征均可能是由環境因素引發的多種基因交互作用造成的。然而，針對受影響和不受影響的人群，通過應用結構功能成像與神經心理測試相結合的手段，可以系統地評價攜帶某特定等位基因的結果后提出假說，并依此假說改變實驗動物等位基因并進行研究指導。采用特異性細胞誘導基因敲除或基因敲入和光遺傳技術，可控制細胞機制和與基因的有關的神經元回路功能。

當前，控制細胞機制和神經回路功能的方法逐漸增加，若要從這些方法中充分受益，則必須對行為和認知過程進行深入分析。此外，利用生物信息可繪制出高度復雜的下游相互聯系部分及其結果，根據該結果可最終識別藥效學合理的靶點。環境以及表觀遺傳因素也同樣不容忽視：它闡釋了實驗動物基因與環境的結合作用，并可放大到對個人基因功能產生的影響。

動物模型選擇 毫無疑問，單個動物模型無法準確反映一種復雜疾病如精神分裂癥的所有臨床特征。傳統方法是選擇一種或幾種典型精神分裂癥動物模型，并簡單地檢測某一候選藥物能否提高這些動物的行為/認知功能。這種方法并不適合于造成功能失常的神經元回路；相反，卻忽視了大量的系統神經學缺陷。雖然這種方法可能會產生一些有益的作用，但幾乎不能闡釋其中的作用機制，也無法依據積極或消極結果進行臨床前研究策略的改變。如果候選藥物對患者無效，我們也無法知道如何利用這一結果選擇哪種動物模型。究竟是什么原因造成了失敗：是模型，靶點還是藥物？都不得而知。

當然，目前精神疾病診斷主要根據觀察結果和癥狀群而劃分。這種方式既不能反映病因機制，也無需基礎性的生物學知識。因此，動物模型在病因確定方面存在不足，而且不具備太大的臨床意義，也就不足為怪了。美國國家心理健康研究所（NIMH）研究領域標準行動初步制定了提高有益模型轉化的方法：擴展有利于臨床需求的行為學分類（如認知、動機、情感、興奮和社會進程），以排除對精神疾病（如精神分裂癥或抑郁癥）臨床癥狀不合適的動物模型需求。

行為任務選擇 傳統上選擇行為任務的方式主要關注行為對藥物的敏感性。但是，為什么一種行為比另一種行為對藥物更敏感，如何利用這類信息進而預測臨床效果，傳統方法并未給出答案。事實上，將藥物敏感性作為任務選擇的論證之一也表明了精神生物學體系的不足。

總之，精神疾病藥物開發的思路與傳統的開發策略相悖，傳統的策略一方面在分子機制上著重論證藥物的效果，另一方面觀察行為效應，卻很少將兩者結合形成系統。兩者相結合的思路可能更具有挑戰性，且比傳統研究方法耗時更長，但最終一定更有投入-產出效率。

來源：中國醫藥報 作者：伊 遙

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