多只藥物處于臨床中后期 減肥藥欲東山再起？

21世紀，肥胖已成為最重要的公眾健康挑戰之一。肥胖與代謝綜合癥（心血管危險因素，包括高血壓、脂肪代謝紊亂以及胰島素耐受性）密切相關，并可減少壽命。據估計，有2/3的美國人超重或肥胖，此外，隨著發展中國家越來越多的采用西方飲食和生活方式，肥胖病患者數量將進一步增加。據世界衛生組織估計，全球范圍內超重和肥胖人群已超過14億。

專家稱，持續降低至少5%的體重，可降低肥胖及與肥胖相關的心血管疾病和糖尿病風險。根據監管機構發表的指導，減少體重的5%只是減肥的最低標準，而臨床醫生和患者則有更高的期望，他們希望減肥效果更明顯，即至少減少體重的10%。在市場上可用的療效適中的藥物中，由于其耐受力差、安全性低、缺乏新療法等原因，在本質上抑制了肥胖癥治療藥物的市場發展。而近年來的減肥藥紛紛退市風波對該市場和新藥的開發更是雪上加霜。

然而，今年6月27日，美國FDA批準瑞士艾瑞納制藥公司（Arena）的減肥藥Belviq（lorcaserin，氯卡色林）上市，這是該局1999年以來首次批準新減肥藥上市。7月17日，FDA再次批準另一種減肥藥——Vivus公司的Qsymia（一種苯丁胺和托吡酯的混合緩釋劑）。此外，Orexigen制藥公司計劃明年公布其減肥藥Contrave心血管（CV）風險評估III期臨床試驗中期數據，如果心血管風險控制達到預期，該公司將和合作伙伴武田制藥重新向FDA提交新藥申請（NDA）。對于近年來因安全問題遭遇滑鐵盧的減肥藥領域，似乎正在面臨新一輪的東山再起。

滑鐵盧過去時

減肥藥的主要問題在于其長期安全性。過去40年內，5種減肥藥因安全隱患而退出市場。其中，最著名的兩種藥物為惠氏公司已被輝瑞收購的Pondimin（芬氟拉明）和Redux（右芬氟拉明）于1997年退出市場。由于這兩種藥物與含有芬氟拉明的“芬芬”復方藥物以超說明書使用，復方療效顯著，因此取得了良好的銷售業績，不過，隨后發現這兩種藥物可增加心臟瓣膜病變風險，上市僅一年便退出市場。最近退市的減肥藥有雅培的Meridia/Reductil（西布曲明），由于可能引發心血管疾病于2010年退市；Servier公司的Mediator（苯氟雷司），由于可能引發心臟瓣膜病于2009年退市；賽諾菲的Acomplia（利莫那班），由于可能引發抑郁癥或自殺觀念于2008年退市；這些藥物也促使監管機構進一步提高警惕。

由于這些藥物的退市，在治療肥胖癥患者的過程中，醫生很難有更多治療選擇。使用最廣泛的芬特明，屬于安非他命的衍生物，數十年來因其價格低廉而非療效顯著或安全可靠而在使用。其他常用的減肥處方藥為脂肪酶抑制劑奧利司他（市場上的Xenical和非處方藥Alli），由于其外周性作用機制在腸腔內，因此臨床醫生發現其安全性更高。但是，由于奧利司他經常會導致腸胃不適（如大便失禁或油性大便），也限制了其進一步使用。不過，隨著西布曲明在歐洲的退市，奧利司他已成為該地區唯一可以用于減肥的藥物了。

而在我國市場，2009年1月，由于會引發心臟損害等嚴重不良反應，SFDA要求在全國范圍內，禁止生產銷售和使用鹽酸芬氟拉明片及其原料藥。2010年10月30日，SFDA發出通知，決定停止西布曲明制劑和原料藥在中國的生產、銷售和使用，已上市銷售的藥品，由生產企業負責召回銷毀。這一紙通知，終結了以“曲美”為代表的西布曲明系列減肥藥在中國長達10年的銷售歷史。有數據表明，西布曲明類產品在2008年已占國內減肥藥市場份額的23%。在西布曲明退市后，有人認為后西布曲明時代，奧利司他或成最大贏家。但如今回頭再看，受到化學減肥藥風波和本身副作用的影響，奧利司他的銷量不升反降。據SFDA南方所的數據顯示，2011年國內16個重點城市樣本醫院奧利司他用藥僅為1萬元，而2007~2008年雖然也不高，但達到了百萬元級別。而國內減肥茶等保健產品似乎抓住化學藥的頹勢時機，瘋狂反撲。

調整生活方式（飲食和鍛煉）是最安全且最有效的減肥方法，但患者卻很難執行。減肥手術可強行誘導病人改變生活方式并可使體重減少20%，但無法避免醫療風險且高昂費用，因此遠遠無法達到安全、高效且藥物減肥治療可容忍的程度。

新藥曙光初現

盡管目前有200多種化合物已在進行臨床前或臨床開發，但在過去5年內，只有少部分藥物在臨床試驗中有所進展并提交至監管機構審評。其中兩種減肥藥是Vivus公司的Qsymia（芬特明+托吡酯固定劑量組合，以前叫Qnexa）和Orexigen/武田的Contrave（安非他酮+納曲酮固定劑量組合）。這兩種藥物均為不同化合物的固定組合物，這些化合物在單獨治療肥胖癥時療效有限，但一起使用時會產生協同作用。第三種藥物為艾瑞納制藥公司/衛材的Belviq（氯卡色林），它是一種5-羥色胺受體激動劑，該激動劑對5-羥色胺受體5-HT2C具有高度選擇性。氯卡色林可調節食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一種代謝物，可激活5-HT2B受體，該受體在心臟瓣膜組織表達水平較高，因此可能導致心臟瓣膜病；氯卡色林對5-HT2C的選擇性是5-HT2B的100倍。FDA對這三種藥物進行了大量審評。

FDA于今年6月27日和7月17日分別批準通過了Belviq和Qsymia，暗示在肥胖藥物安全性評價方面側重點由減肥效果轉向潛在安全性和耐受性。由FDA要求Contrave進行的10000名患者心血管試驗正在進行中，但如果安全性數據良好，FDA則考慮批準。這三種藥物中，Qsymia的效果最接近醫生和病人的期待，可使體重減少10%。但是，成分中的托吡酯具有出生缺陷的風險（唇裂或腭裂），增加劑量則可引發嗜睡癥以及感覺異常。針對Qsymia建立的風險評估和減災對策（REMS），包括對育齡患者進行每月孕檢，以及在專門的郵購藥店配發等。相反，Belviq安全性更高，耐受性更好，但平均減重只能達到3%~4%。而依據美國緝毒署的化合物申請日程，Qsymia有可能于2012年底前上市，目前處于待生產狀態，Belviq將于2013年年初上市。

另外一種處于晚期研究階段，并有望在未來10年進一步擴充減肥藥市場的藥物是諾和諾德的一種注射用抗糖尿病藥Victoza利拉魯肽，該藥物目前已進入Ⅲ期臨床試驗，試驗人數超過5000人。

因此，以上四種新藥物（Qsymia，Belviq，Contrave和Victoza）肩負著擴充減肥藥物市場的重任，預計到2021年，減肥藥的銷售額將從2011年的3.59億美元增加至24億美元。

來源：醫藥經濟報 作者：伊遙

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