個體化變革舞臺靜候中國藥企

Crizotinb作為個體化醫學的重要成果以創紀錄的速度通過FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗的重要依據。

今年2月的國際頂尖科學雜志《細胞》Cell）報道了這樣一段故事：

“當真野裕之醫生走進韓國國立首爾大學醫院的腫瘤病房，他驚訝地發現，那位幾天前還臥床不起的病人竟能走路并正在興致勃勃地打聽當地最好的菜館。而不久前，這位日本病人因肺癌而難以呼吸和吞咽，臥床不起。他不得不從日本飛到韓國參加輝瑞新藥Crizotinb的臨床試驗。”

間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑Crizotinb的神奇療效代表了個體化靶向治療藥物的又一成功。

由于先天遺傳帶來某些基因亞型的不同，飽受同一種疾病折磨的兩個人接受同一種藥物治療，一位可能很快就恢復健康，而另一位可能需要每天服用更大劑量的同種藥片來對抗疾病，或飽受藥物副作用的折磨，還可能無法享受到藥物的福祉而病情久未有起色。

近年，源于轉化醫學成果的個體化醫學通過甄別基因生物標記物，篩選合適的人群給予個性化的給藥治療，給我國制藥業帶來新的思考和變革方向。

臨床優勢突出

用于HER-2基因呈陽性的乳腺癌患者，上市已14年、2011年全球銷售收入達52.53億美元的赫賽汀仍然是當前全球最暢銷的抗腫瘤藥，其成功打開了全球制藥產業個體化醫學方向發展的時代大門。

阿斯利康的表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥物易瑞沙（吉非替尼）曾經走過6年曲折的上市前臨床研究之路，直到2009年后，4項大規模Ⅲ期臨床研究才確證其對EGFR陽性患者的非小細胞肺癌（NSCLC）患者人群的效果。易瑞沙的開發過程啟示了研發人員，通過生物標記物篩選合適的獲益人群，并將其納入臨床研究設計中將大大優化臨床試驗效率。

輝瑞開發的Crizotinb則是個體化藥物激動人心的新驚喜。其臨床試驗并沒有包括服用安慰劑的對照組，醫生只納入ALK基因檢測陽性（大約占歐美肺癌病人的4%）的病人，卻能顯著快速地縮小腫瘤。在2011年12月5日，中國科技大學校友、華裔女科學家崔景榮博士憑借此項發明成果獲得第36屆年度美國國家發明大獎。

Crizotinb是FDA6年內首批的治療肺癌新藥，從NSCLC中發現ALK融合基因到FDA批準僅耗時4年——自2011年3月30日該藥被FDA受理，到8月26日被FDA批準，僅僅基于兩項無對照Ⅰ期和Ⅱ期研究數據（但同時，FDA要求輝瑞在藥物上市后進一步驗證其長期生存益處）。如此快速的審批皆因該藥的顯著臨床療效，相對現有困境具有突出的臨床優勢。Crizotinb作為個體化醫學的重要成果以創紀錄的速度通過FDA審批，也成為重新思考靶向治療藥物臨床試驗的重要依據。

通常，藥物上市前需經歷三期臨床試驗，而采用隨機對照試驗來評估藥物耗時持久，花費巨大。在沒有合適的標準對照治療藥物的時候，納入藥物反應良好的生物標記物陽性亞組患者進行臨床試驗如果能更好地證明達到治療終點時的療效，基于良好的試驗設計和具有說服力的結果，也將贏得FDA的認可，由此將大大加速靶向治療藥物的研發效率。

誠然，今天個體化醫學對藥物治療的貢獻不僅僅應用于靶向抗腫瘤藥物中。

干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎，藥物的響應與病毒的基因型以及患者白介素28的基因型有很大關系，根據此基因亞組的分型，還能預測患者是對治療響應好而可以繼續目前治療，還是對治療響應差需等待更好的治療方案，從而避免不必要的經濟負擔和治療毒副作用。

個體化基因信息還能應用于對藥物不良反應的預測與易感人群的篩選排除。如治療癲癇藥物卡馬西平的主要不良反應是藥疹及可能惡化至嚴重皮膚過敏反應，當前研究發現人類白細胞抗原HLA-B*1502的相關基因型與藥疹的發生有極顯著的相關性，在使用之前借助這一基因生物標記物能有效預測患者不良反應的發生，優化藥物的臨床使用。

適合國人的個體化藥物

以個體基因生物標記信息為參考，為患者選擇個體化的靶向治療藥物，是當下全球制藥工業研發人員努力的方向。作為根植于中國市場的國內藥企，在個體化醫學的浪潮下更要借此東風破浪遠航。

目前，全球創新藥的研發大多基于西方人群的基因特點，如EGFR陽性突變在歐洲人群中的發生率大約是10%，但東亞人群發生率高達35%，使得以此生物標記物為靶向的抗腫瘤藥在東亞國家中具有不可比擬的應用價值。針對中國人群相關基因特點研發制定藥物治療方案、設計優化臨床試驗已是共識。如近日默沙東在北京建立中國人群心血管和代謝生物樣品庫就說明了這一點。

2011年Crizotinb憑借其在ALK陽性亞組NSCLC患者人群中的良好效果而快速通過FDA的審批引發人們新的思考，至少在靶向抗腫瘤領域，一些有識之士在呼吁臨床試驗的初期階段采取對入組觀察病人相關基因型的預篩選來優化臨床研究設計，聚焦準確目標，及時避免不成功藥物帶來不必要的時間和投資損失，并加速藥物評估時間。誠然，這樣振奮人心的革新是基于FDA已有快速審批通道對創新藥物的鼓勵，但卻足以激發我國藥物審評機構及研發機構對變革的新思考。

目前，在廣州檢測EGFR呈現陽性的NSCLC患者，醫保將承擔易瑞沙療程內每月15，000元費用中的14，000元。據當地醫生的一些說法，這是醫保體系的一種嘗試，希望以此鼓勵和個人精確匹配的個體化治療的發展。這說明通過精細的個體化醫療推動有限的公共醫保資源的節約，將是未來國家醫保的發展趨勢，這無疑是制藥企業的新動力。

基于FDA對靶向治療藥物和相搭配的診斷方法相關指導意見，輝瑞和雅培在Crizotinb上合作研發藥物和推出相應的診斷試劑盒，同時提交審查并獲得FDA批準是靶向治療領域首發性的創新。當前，通過基因的診斷解決方案配合高效個體化藥物將是理想的商業模式。同時，隨著人類基因測序技術的不斷完善和優化，幾年內人類全基因測序成本將降低至1000美元以下。

來源：醫藥經濟報 作者：張杰

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