“全程控制”確保藥用輔料產品質量

“藥用輔料生產企業應樹立‘全程控制’理念，對原材料來源、產品生產、檢驗、銷售、使用整個過程進行監控，確保藥用輔料的質量。”在9月6~7日召開的第五屆中美藥典國際論壇暨2012中國藥典科學年會上，幾位專家不約而同地表達了這樣的觀點。

“藥用輔料全過程控制旨在適應藥用輔料的全過程監管，這是大勢所趨。”中國藥科大學教授、國家藥典委員會委員涂家生說。

輔料關系藥品質量

表面活性劑吐溫-80（聚山梨酯-80）可用于作乳化劑，也可用于助溶劑，是制藥行業的一種用途廣泛的輔料。

2007年，由于監測到嚴重的不良反應，國家食品藥品監督管理局（SFDA）作出暫停魚腥草注射液的使用決定。此后通過動物實驗對產品的安全性進行全面的研究，尤其是研究過敏反應發生的機制，對過敏反應原進行篩選后，專家發現導致魚腥草注射液產生嚴重過敏反應的主要原因是其中添加的助溶劑——吐溫80。

“藥品的療效依賴于制劑質量，制劑的質量依賴于輔料的質量。”中國食品藥品檢定研究院藥用輔料及包材所副所長孫會敏說，由于制劑配方中輔料占大部分，因而藥用輔料對藥品制劑的安全性有直接的影響。優質的輔料不僅可以增強主藥的穩定性，延長藥品的有效期，調控主藥在體內外的釋放速度，還可以改變藥物在體內的吸收，增加其生物利用度等，輔料的作用舉足輕重。

事實上，對于藥用輔料，業內有最基本的共識性要求：功能性和安全性缺一不可。

我國現行的《藥品管理法》規定，生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

為保證輔料質量，SFDA在最新下發的《加強藥用輔料監督管理的有關規定》要求，輔料生產企業必須通過GMP，而此前GMP為推薦實施。

分類管理

與化學藥品的單一活性成分不同，輔料種類繁多，且很多輔料非單一成分，并且來源多樣。仍以吐溫-80為例，吐溫-80并不是一個單一分子，實際上由各分子量聚氧乙烯油醚同系物及失水山梨醇油酸酯聚醚等多組分組成，各組分性質相似，難以分離。

不同批次吐溫-80組分比例不同，雜質含量不同，不同企業生產的質量更是參差不齊。

“組分比例穩定，雜質含量低的吐溫-80呈無色，很多傳統工藝生產的吐溫-80呈黃色。”一位企業人士說。

專家表示，不同劑型的藥品可能需要不同質量要求的輔料。根據SFDA下發的《加強藥用輔料監督管理的有關規定》，我國將對不同風險等級的藥用輔料實施分類管理。對新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料實行許可管理，即生產企業應取得《藥品生產許可證》，品種必須獲得注冊許可；對其他輔料實行備案管理，即生產企業及其產品進行備案。

據悉，年內藥用輔料的分類管理目錄將出臺，同時，藥品輔料的數據庫也正在籌建。

SFDA注冊司副巡視員李茂忠表示，備案管理強化了制劑生產企業的主體責任，要求生產企業履行審計責任；秉承自愿申報、授權使用的原則，便于新輔料在藥品中的應用。而實施與制劑關聯審查，將可提高工作效率，方便對輔料進行客觀的評價。

一份數據顯示，在我國，常規使用的輔料品種大約有540多種，但2005版中國藥典收載的輔料品種只有72個，2010版中國藥典擴展到132個，其余多數散在行業標準、地方標準、企業標準等之中。

全過程控制

涂家生指出，生產、配送、使用等環節的任何變化都會引起藥用輔料的質量變化。比如，生產環節中起始原料的變化、工藝的變化、場地的變化、設備的變化，配送環節包裝袋改變，使假摻偽等，使用環節中的用途和規格不統一等。

《加強藥用輔料監督管理的有關規定》要求，藥品制劑生產企業必須保證購入藥用輔料的質量，藥用輔料生產企業除必須保證產品的質量，其中還明確要求各級藥品監督管理部門加強藥用輔料生產使用全過程監管。對于藥品生產企業、藥用輔料生產企業或銷售商必須有針對性地進行藥用輔料的全過程控制。

涂家生認為，藥用輔料全過程控制有三個關鍵要素：一是對來源控制，確定輔料的來源、審計報告明確、輔料生產企業通過GMP認證；二是統一的藥用標準或法典標準、推薦標準等；三是制定FRCs（功能性指標）指南，明確方法、限度，貫徹質量源于設計的理念（QbD）。

據悉，FRCs是過程分析技術中的一部分，常規輔料的分析是按照藥典標準或其他法規標準進行檢驗，只能保證化學物質的一致性，并不能保證其作為賦形劑的性能。目前，歐洲藥典已經制定輔料的FRCs指南，美國藥典和FDA正在準備制定中。

“藥用輔料全過程控制需要輔料生產企業根據藥品生產企業的需求進行設計。”涂家生說。

對新的藥用輔料和安全風險較高的藥用輔料實行許可管理，即生產企業應取得《藥品生產許可證》，品種必須獲得注冊許可；對其他輔料實行備案管理，即生產企業及其產品進行備案。

來源：醫藥經濟報 作者：李瑤

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