罕見病藥物國產化需要企業奪牌勇氣

肺動脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）是一種慢性嚴重致命性疾病，被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”，臨床上主要表現為肺血管阻力增加，肺動脈壓升高，右心衰竭，呼吸困難，病情呈進行性呼吸困難和運動受阻，最終導致右心功能衰竭而死亡。

迄今為止，有關PAH的病因尚不明確。2006年，法國的一項研究結果顯示：法國PAH患病率約為15/100萬，其中特發性PAH患病率為5.9/100萬。PAH患病以女性為主，男女比例為1∶3~1∶4，而有關中國PAH流行病學方面的數據，目前還缺乏權威性。一般而言，PAH愈后較差，病死率較高，大約有75%的患者死于確診后的5年內，癥狀出現后平均生存期為1.9年；有右心衰表現者，平均生存時間不足1年。由于PAH的臨床癥狀不明顯，很容易和其他疾病相混淆，誤診率高達94%。

PAH是指靜息時肺動脈平均壓＞25mmHg或運動時＞30mmHg者，治療目標主要包括改善患者臨床癥狀、增強患者心功能儲備等。

目前尚無有效治愈PAH的療法，PAH的治療主要是通過藥物緩解臨床癥狀，以改善生活質量，提高存活率，在首個前列素類藥物依前列醇問世之前，主要采用傳統療法治療PAH（包括吸氧、利尿、強心和抗凝）。而今，PAH的治療多采用鈣離子拮抗劑、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑。其中，鈣離子拮抗劑因具有導致血壓降低、心功能衰竭加重以及誘發肺水腫等風險而使其臨床應用受限。事實上，鈣離子拮抗劑僅適用于急性肺血管擴張試驗陽性的PAH患者。自1995年首個用于治療PAH的前列環素藥物依前列醇獲FDA批準以來，前列環素類藥物的臨床應用對PAH的治療取得了突破性進展。近年發展起來的內皮素受體拮抗劑和5-磷酸二酯酶抑制劑，對PAH的治療則具有劃時代的里程碑式意義。

GlobalData統計，2009年全球PAH藥物市場為26.53億美元，預計到2015年將增至35.69億美元。未來6年，全球PAH市場將以5%的年復合增長率增長。隨著Actelion公司的波生坦將于2015年在全球范圍內專利到期，PAH藥物市場的增長有可能比該預期值更高。

1號重點前列環素類

a.依前列醇

依前列醇是首個獲得FDA批準用于治療PAH的前列環素類藥物，其療效經大規模臨床試驗驗證，被認為是治療PAH的“金標準”藥物。但依前列醇因半衰期短（僅2~5分鐘），且穩定性差，因此僅能通過微量輸液泵靜脈給藥。靜脈給藥時需將靜脈導管置于中心靜脈，持續泵入，應用極其不便，且嚴重致死性膿毒癥時有發生，限制了其臨床應用。依前列醇從未在中國應用過。

b.曲前列素（Treprostinil/Remodulin）

由美國UnitedTherapeutics公司開發的曲前列環素是一種穩定的前列環素類似物。曲前列環素可通過皮下、靜脈和吸入等3種途徑給藥治療PAH。FDA分別于2002年、2004年和2009年批準了皮下注射劑、靜脈注射劑和吸入劑。本品半衰期長達3小時，常溫下性質穩定，可連續皮下給藥。臨床試驗證明，本品可明顯改善PAH患者的活動耐受，血流動力學及臨床癥狀。本品不良反應主要有注射部位疼痛、頭疼、腹瀉、惡心和血管舒張等。

與本品相關的產品專利US6765117和用途專利5153222，分別于2017年10月24日和2014年10月6日到期。

2011年，Remodulin全球銷售額為1.07億美元，同比增長5.1%。本品尚未進口，亦無國內企業生產、申報。

c.伊洛前列素（Iloprost/Ventavis）

本品由先靈公司開發，現屬拜耳旗下產品，于2004年12月29日獲FDA批準上市。本品獲批劑型為吸入溶液劑，上市規格有2ml：20μg、1ml：20μg和1ml：20μg。伊洛前列環素是一種穩定的前列環素類似物。可擴張肺血管，降低肺血管阻力，明顯降低肺動脈壓。

伊洛前列環素具有起效較快的特點。國內外大量臨床試驗表明，大部分PAH患者吸入本品5分鐘后，可明顯降低肺動脈收縮壓，增加心輸出量，改善臨床指標。伊洛前列環素比依前列醇更穩定，在體內持續的時間更長，但作用時間還是相對較短，療效僅持續在1小時左右，因此建議每日吸入治療次數為6~9次。長期使用本品，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。

在中國，本品已成為PAH導致右心衰竭患者的首選搶救藥物，也是WHO心功能III-IV級患者的一線用藥。其不良反應較輕，耐受性良好，主要不良反應有頭痛、關節痛和潮紅等。

本品在美國早已失去專利保護。

2007年，伊洛前列環素獲中國SFDA批準進口，商品名為“萬他維”。2011年，Ventavis在美國的銷售額為1.064億瑞士法郎，同比增長7%（按當地匯率計算）。來自SFDA南方醫藥經濟研究所米內網的數據顯示，本品2011年在我國16城市22醫院的銷售額為234萬元，同比增加56%。本品目前尚未國產化，亦無企業向SFDA提出注冊申報。

2號重點內皮素受體拮抗劑

PAH患者的肺動脈內皮細胞內皮素的表達和血漿內皮素水平均有不同程度的升高，阻斷內皮素受體是治療PAH的另一種選擇。目前已獲FDA批準的內皮素受體拮抗劑有波生坦和安立生坦。

a.波生坦（Bosentan/Tracleer）

本品由西班牙Actelion公司開發，于2001年獲FDA批準。臨床上用于治療心功能III、IV級PAH，先天性心臟病相關性PAH和兒童PAH。獲批劑型為片劑，制劑規格有62.5mg/片和125mg/片。波生坦是非肽類非選擇性內皮素受體阻滯劑，對內皮素A受體和內皮素B受體均具有拮抗作用，可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。臨床試驗表明：波生坦能改善PAH患者的臨床癥狀和生存率，推遲臨床惡化時間。美國和歐洲指南均推薦本品作為WHO心功能III級PAH患者一線治療藥物。

本品耐受性良好，主要不良反應有肝損害、潮紅、頭疼、貧血和水腫。鑒于本品可不同程度引起肝轉氨酶升高，因此治療期間應至少每月對肝功能進行監測。

本品化合物專利US5292740將于2015年11月20日到期。

2011年，波生坦的全球銷售額達15.22億瑞士法郎，同比增長了5%（以當地匯率計算）。

本品已于2007年進口中國，商品名“全可利”。來自SFDA南方醫藥經濟研究所米內網數據顯示，本品2011年在我國16城市22醫院的銷售額為185萬元，同比增加16%。本品目前尚未國產化，亦無企業向SFDA提出注冊申報。

b.安立生坦（Ambrisentan/Letairis）

本品由吉利德公司開發，于2007年6月15日獲FDA批準，獲批劑型為口服片劑，制劑規格有5mg和10mg片劑。臨床上用于治療WHO心功能I-III級PAH，以提高活動能力和延緩臨床惡化。安立生坦是一種內皮素A受體（ETAR）拮抗劑，其對ETAR具有高度親和力，對ETAR的選擇性遠遠高于（>4000倍）內皮素B受體（ETBR），可有效舒張血管。本品口服吸收良好，健康受試者和PAH患者口服本品后約2小時血藥濃度達到峰值，其生物利用度不受進食影響，其血漿蛋白結合率高達99%。本品主要經腎臟排泄。

本品主要不良反應有外周性水腫、鼻充血、鼻竇炎、面部潮紅和心悸等。與波生坦相比，使用本品的PAH患者并未出現肝轉氨酶升高的現象。即使在長期的研究中，該現象的發生率也僅為2%左右。

與安立生坦相關的產品專利US7109205和US5703017將分別于2015年10月7日和2014年12月30日到期。

2011年，本品全球銷售額達2.934億美元，同比增長22%。本品已于2010年10月進口中國，商品名“凡瑞克”。本品目前尚未國產化，亦無企業向SFDA提出注冊申報。

3號重點5-磷酸二酯酶（5-PDE）抑制劑

5-PDE抑制劑早期主要用于治療男性勃起功能障礙，但5-PDE抑制劑用于治療肺動脈高壓在國外早已大量臨床試驗驗證。目前獲FDA批準的5-PDE抑制劑主要有西地那非和他達那非。

a.西地那非（Sildenafil/Revatio）

2005年6月3日，FDA批準了輝瑞的西地那非（商品名Revatio）用于治療美國紐約心臟病協會心功能分級II-III級的PAH患者，目的在于改善運動能力和延緩臨床惡化。FDA推薦西地那非用于治療PAH的劑量為20mg，每日3次。

西地那非選擇性抑制5-PDE，增強NO/cGMP信號通路，松弛肺動脈平滑肌，舒張肺動脈，抑制肺血管平滑肌細胞增生及肺血管重構，同時增加右心室收縮力，從而改善肺循環。臨床試驗表明，西地那非能改善PAH患者的運動能力、WHO心功能分級，提高PAH患者的生活質量和生存率。也有臨床試驗表明，本品聯合伊洛前列素或依前列醇治療肺動脈高壓優于單藥治療。

西地那非安全性良好，常見不良反應有頭痛、腹瀉和潮紅。2011年，Revatio在全球的銷售額為5.35億美元，同比增長11%。目前我國僅批準了輝瑞公司的25mg、50mg和100mg的西地那非（商品名萬艾可）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準其用于治療PAH。本品目前尚未國產化。

b.他達那非（Tadanafil）

FDA于2009年5月22日批準了禮來公司的他達那非（商品名Adcirca）用于治療WHO功能II級和III級PAH，目的在于改善運動能力。美國推薦劑量為40mg，每日1次。他達那非是一種長效5-PDE抑制劑，半衰期長達36小時。臨床試驗表明，他達那非對延遲臨床惡化時間和改善生活質量指標方面均有顯著改善和提高，并可增加患者活動能力。

2011年，禮來公司的Adcirca在美國和全球的銷售額分別為0.83億美元和1.42億美元，同比增長分別為8%和10%。

他達那非不適合重度肝腎損傷患者，其常見的不良反應是頭痛、肌肉疼痛和面部潮紅。目前，我國僅批準了禮來公司20mg和10mg的他達那非（商品名希愛力）用于治療男性勃起功能障礙，尚未批準其用于治療PAH。本品尚未國產化。

小結<<<

PAH在歐美和日本等國家被視為罕見病，而就人口基數龐大的中國而言，估計PAH已不再罕見。鑒于國內目前缺乏促進罕見病藥物發展的多維保障制度，因此PAH藥物市場不像其他類藥物那樣熱火朝天也在預料之中。

筆者以為，內皮素受體拮抗劑是剛剛發展起來的新一代藥品，享有“金磚四國”美譽的中國因具有巨大市場潛力亦被世界巨頭看好，國外原研藥企利用我國知識產權制度在華紛紛申請各項專利也早已司空見慣。但對于渴望走向制藥強國的醫藥“國家隊”而言，理應抓住這一領域的機遇填補國內空白，就像如火如荼進行中的倫敦奧運，中國每一次沖擊獎牌的機會都值得期許。

來源：醫藥經濟報 作者：雷諾島

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