嬰兒肝炎綜合征感染病因的研究進展

嬰兒肝炎綜合征infantile hepatitis syndrome，IHS是指1歲以內嬰兒，由不明原因引起的以肝臟損害和病理性肝臟體征為主要表現的臨床癥候群，可伴有黃疸或無黃疸。根據結合膽紅素與總膽紅素的比值和（或）血清膽汁酸水平將IHS分為肝炎型和膽汁淤積型。多數患兒經積極治療后恢復較好，但少數遺留神經系統等后遺癥。IHS致病因素多，主要包括感染、遺傳代謝缺陷和先天性肝膽發育異常等。

一、病毒感染

1．皰疹病毒：

1巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染：CMV是引起人類感染性疾病最常見的病毒之一。在美國約54%的成人在30歲左右發現有CMV感染。我國是CMV感染高發區，盡管有地區差異，平均感染率仍高達80%～90%。

80年代報道IHS病因中CMV感染居第2位，僅次于HBV感染，隨著CMV檢測技術的廣泛開展，現發現其感染為IHS的首要病因，IHS中CMV感染率高達63.1%，遠高于HBV感染率。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的重要途徑。

在發達國家，活產兒CMV先天性感染率為0.6%～0.7%。而國內報道差異較大，在1.1%～27.2%之間；先天性感染患兒中10%～12%在新生兒期即可表現為高膽紅素血癥、肝脾腫大、腦畸形、脈絡膜視網膜炎等。

先天性CMV感染可致肝膽系統受損，病變可累及肝細胞、肝內膽管上皮細胞，引起膽管炎癥反應致膽汁淤滯或膽道閉鎖。有研究結果顯示35名患有肝膽疾病的新生兒中14名血清CMV免疫球蛋白immunoglobulin，Ig G和IgM為陽性，9名患兒肝組織中及7名患兒肝門處檢測出CMVDNA，而對照組則無陽性發現，提示CMV感染與肝膽病變密切相關。

非先天性感染包括圍產期和生后感染，大多是隱性感染，少數出現癥狀。一般認為非先天性CMV感染具有和其他病毒感染相似的特點-自限性，除少數發生重癥肝炎和肝衰竭外，均有緩慢自行緩解的傾向。

國內有研究結果顯示CMV生后感染組嬰兒的母乳喂養率為87.76%，未感染組為61.43%，兩組相比較差異有統計學意義，提示非母乳喂養是產后CMV感染的重要保護因素，同時在研究中未發現產后CMV感染對嬰兒期健康和生長發育有明顯不良影響。

2單純皰疹病毒herpes simplex virus，HSV感染：HSV可分為HSV-1和HSV-2。在美國，每年約有1500例嬰兒感染HSV，其病死率或中樞神經系統累及率超過50%。McGoogan等對15例年齡<6個月的HSV肝炎患兒進行研究，發現由HSV-2引起者占67%，提示HSV-2是嬰兒HSV感染的主要血清型。

嬰兒HSV感染可損害各個器官系統，表現為發熱、氣促、抽搐、出血性休克、肝炎等，新生兒感染病情更重。嬰兒感染HSV可有各種不同的表現，輕者僅有輕度轉氨酶增高，重者可發生暴發性肝衰竭甚至死亡，病情兇險、進展快。HSV-1和HSV-2都可導致嬰兒暴發性肝衰竭、致死壞死性肝炎等。

肝活組織檢查發現HSV DNA，檢測到HSV特異性抗體均是協助診斷HSV感染的有力依據。PCR檢測HSVDNA為陽性、無皮損出現、凝血功能障礙、血小板減少及膽汁淤積均提示疾病預后不良；總膽紅素和直接膽紅素越高，預示患兒出現死亡或需肝移植的可能性越大。

3 EB病毒epstein-barr virus，EBV感染：人是EBV惟一的自然宿主。口一口傳播是重要的傳播途徑，還可通過輸血傳播。EBV感染可導致多種疾病的發生，最常見的為呼吸道感染、傳染性單核細胞增多癥等，嬰兒期感染還可導致IHS。EBV感染可致患者輕至中度轉氨酶升高，但很少超過1000 IU/L，其中45%的患者有輕度膽紅素升高，僅5%出現黃疸。

兒童EBV多呈隱性感染，且有研究結果顯示7歲以下傳染性單核細胞增多癥所致的肝炎患兒中，嬰兒血清ALT和AST明顯低于較大年齡者，且年齡越大，ALT和AST值越高，提示嬰兒EBV感染導致的傳染性單核細胞增多癥患兒發生肝炎的機會較少。

EBV肝損傷輕者僅為急性自限性肝炎，重者，尤其是免疫功能障礙者，可導致急性暴發性肝衰竭。而免疫功能正常的嬰兒仍應警惕發生重癥肝炎的可能，Tutar等報道1例免疫功能正常的10個月齡兒，感染EBV后出現重癥肝炎。

4人類皰疹病毒6型human herpesvirus-6，HHV6感染：HHV6是嗜淋巴細胞病毒，可分為HHV6A和HHV6B，其感染在兒童中極普遍，幾乎所有的幼兒在3歲前部感染過HHV6。HHV6可分泌到唾液中，密切接觸傳播是嬰幼兒的主要傳播方式。有文獻報道HHV6先天性感染率為1%，且有學者發現HHV6基因可整合到受感染個體染色體中，并認為HHV6染色體整合是其先天性感染的主要方式，這是其有別于其他皰疹病毒的獨特之處。

HHV6感染與多種疾病相關，在免疫功能正常個體中，HHV6感染通常是良性、自限性的，可引起幼兒急疹等。近年來，大量臨床和實驗研究都表明HHV6與肝炎有密切關系。Chevret等在5例暴發性肝衰竭嬰兒中發現3例患兒肝組織HHV6 DNA陽性，病毒拷貝數均較高，同樣支持其與暴發性肝衰竭相關。

2．肝炎病毒：

1 HBV感染：母嬰傳播是嬰兒感染的重要途徑，HBV垂直傳播在新生兒階段通常無癥狀，除非是急性肝衰竭或重癥肝炎，新生兒感染一般不出現黃疸、肝脾腫大等。近年來，臨床上乙型肝炎病毒高效免疫球蛋白 hepatitis B immunoglobulin，HBIG聯合乙型肝炎疫苗有效阻斷了高危人群母嬰傳播，減少了嬰兒HBV感染。

對臺灣地區嬰兒暴發性肝衰竭病因的研究結果發現HBV感染與暴發性肝衰竭有關，其中97%的肝衰竭嬰兒母親HBsAg為陽性，而約81%的肝衰竭嬰兒都接種了疫苗，提示了疫苗和HBIG的聯合使用并未完全阻止HBV給人們帶來的危害，考慮可能與自身免疫力低下、HBV基因變異等有關。

2 HCV感染：HCV被認為是全球慢性肝病的重要病原，目前仍沒有疫苗和接觸后的預防措施。現今垂直傳播被認為是HCV母嬰傳播最主要的方式。影響垂直傳播的因素有孕期母體內HCV數量、分娩前母親血清中ALT水平、多胎妊娠、產程延長及合并艾滋病病毒human immunodefiency virus，HIV等其他病毒感染等。當母親僅感染HCV時，垂直傳播率約3%～5%，而同時感染HIV時，HCV垂直傳播率可達19%，較其單純感染時明顯升高。

3.HIV感染：

近年來，HIV與IHS的關系越來越受到人們重視，HIV可通過胎盤、產道、母乳或輸血傳播，目前母嬰傳播仍是嬰兒HIV感染的重要途徑。新生兒感染率因經濟因素等影響有所不同，在撒哈拉沙漠以南非洲可高達1／10，而在一些發達國家可低于1／150 000。

HIV感染嬰兒在出生后幾個月內可出現生長緩慢、肝脾淋巴結腫大、反復細菌或真菌感染等。淋巴結病變、肝脾腫大是圍產期感染嬰兒最常見的體征，新生兒體質量≤2400 g、早期CD4+細胞數減少、早期出現陽性體征預示病情快速進展，且癥狀出現越早生存率越低。

嬰兒感染HIV后可出現膽汁淤積性肝炎，且肝炎可能是其感染后的首發表現，在肝炎發生后不久，最終可因肺囊蟲病、擴張型心肌病、肝衰竭或繼發CMV感染等而死亡。

4．人類微小病毒B19 human parvovirus B19，B19感染：

B19是微小病毒科微小病毒屬中惟一能引起人類疾病的成員，于1975年首次被Cossart發現。主要通過飛沫傳播，也可通過血液及其制品傳播，還可通過胎盤傳播，人群感染率達60%以上。

P抗原即紅細胞糖苷脂是B19的受體，不僅存在于紅細胞中，還存在于肝細胞中，B19可通過結合紅細胞糖苷脂和其他糖鞘脂進入肝細胞進而使其受損。B19引起成人急性肝炎的報道較多，而嬰兒B19肝炎的報道很罕見。2009、2011年各有報道1例9個月齡和10個月齡的B19感染引起的急性肝炎患兒。提示B19與嬰兒肝炎，尤其是急性肝炎有著密切關系。

5．腸道病毒感染：

腸道病毒尤其是柯薩奇病毒和埃可病毒感染被報道與嬰兒肝炎密切相關。與幼兒和成人不同的是，嬰兒腸道病毒感染可致多系統疾病。嬰兒肝損害可在腸道病毒感染時獨立存在，也可與心肌炎、無菌性腦膜炎等共同存在， 表現出黃疸、肝臟腫大、肝功能損害。

嚴重時可出現凝血功能障礙、血小板減少、肺出血等。臺灣一項臨床研究結果顯示，在146位腸道病毒感染嬰兒中，30%有嚴重感染或肝臟壞死合并凝血功能障礙，其中肝臟壞死和凝血功能障礙患兒病死 率高達24%～31%。

二、梅毒

梅毒感染在我國發病率較高，在2010年居全國法定報告傳染病發病例數順位第3位。目前仍無可預防其感染的疫苗。梅毒通過母嬰傳播的機會大，孕婦中患有未經治療的早期梅毒，其胎兒發生先天性梅毒的概率為75%。

嬰兒感染梅毒后可發生膽汁淤積性肝炎。而出生時大多先天性梅毒患兒無臨床癥狀，確診主要依賴于實驗室檢查。與經過徹底治療的梅毒孕婦相比，母親未治療或治療不徹底時嬰兒先天性梅毒發病率更高，且肝功能損害更重；Listernick報道1例日齡2d的先天性梅毒引起的肝衰竭病例。

梅毒所致肝臟病變為間質性肝炎，由于間質細胞增殖和纖維性變的發展，患兒可在短期內發展成為肝硬化甚至肝昏迷而死亡。

三、弓形蟲

孕婦感染弓形蟲可傳播至胎兒，孕期可導致死胎、死產等，嬰兒出生后可發生黃疸、肝脾腫大、先天性畸形甚至死亡等。嬰兒弓形蟲感染主要來自母親，先天性弓形蟲病的診斷，依靠血清中弓形蟲IgG和／或IgA較IgM更有意義。在12個月齡末嬰兒血清中仍有弓形蟲IgG被認為是診斷先天性弓形蟲病的金標準。弓形蟲感染可抑制葡萄糖醛酸轉移酶的活性，影響膽紅素代謝，使黃疸消退延遲。

因此弓形蟲感染患兒可有明顯的黃疸，盡管積極退黃仍進行性加重。弓形蟲嬰兒肝炎大多以其他臟器功能障礙為首發癥狀，就診時病情多危重，就診后才發現有肝炎，提示弓形蟲嬰兒肝炎常起病緩慢、隱匿。

四、細菌感染

人群中細菌感染很普遍，免疫功能不成熟的嬰兒更易受到侵害。嬰兒敗血癥是常見的IHS的原因。細菌感染后可導致全身炎癥反應綜合征，出現多器官功能損害，嚴重時甚至死亡。肝臟是常見的受累器官，一旦受累則肝細胞被破壞進而出現肝功能損害、黃疸、肝脾腫大等。研究發現在膽汁淤積性肝病的25例新生兒中，21例發生了膿毒癥，血培養革蘭附性菌陽性率為50%,革蘭陰性菌陽性率為25%。

有學者認為細菌毒素是引起IHS的重要原因。葡萄球菌，肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、糞鏈球菌、陰溝腸桿菌等均有報道可引起嬰兒肝炎。其中金黃色葡萄球菌、大腸桿菌引起的敗血癥導致的IHS較常見。在葡萄球菌中除金黃色葡萄球菌最常見外，腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌、檸檬色葡萄球菌、華納葡萄球菌等均有報道可引起IHS。

但應注意全身細菌感染可引起IHS，由其他原因引起的HIS也可合并全身細菌感染，因此IHS患兒血培養陽性并不能說明血培養提示的細菌就是引起HIS的直接原因，還應尋找有無其他因素。

來源：愛唯醫學

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