制藥企業積極應對仿制藥一致性評價

“針對仿制藥一致性評價，我們正在做一些前期工作。先把產品的工藝和標準做出來，一旦國家局需要企業提交補充申請，我們可以馬上反應。”最近，先聲藥業負責研發的高級副總裁殷曉進在接受記者采訪時介紹。

“我們去年年底就要求對本公司產品進行一致性評價，對將要上市仿制藥一律以國外原研藥為質量標準，我們的目標是產品能夠實現出口。”齊魯藥業副總經理王晶翼也如是表示。

今年3月，《國家藥品安全“十二五”規劃》出臺，將全面提高仿制藥質量作為一項重要任務，并提出具體要求：對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。

隨著仿制藥一致性評價工作的逐步推進，國內企業對這項工作日益關注。

從仿標準到仿質量

在某三甲醫院，一位專家給領導看病開出處方后，淡淡地對他的助手說：把這些藥全部換成進口的——用藥只用進口藥，這種現象在大醫院并不鮮見。“客觀地說，我國的仿制藥與被仿制藥相比，質量確實存在一定差距；我國仿制藥質量跟國外仿制藥也存在較大差別。”中投顧問醫藥行業研究員郭凡禮說。

數據顯示，目前我國4000多家生產企業共持有藥品批準文號18.7萬個。其中，化學藥品批準文號12.1萬個，絕大多數為仿制藥。在第47屆全國新特藥交易會新藥論壇上，國家食品藥品監督管理局（SFDA）藥品注冊司司長張偉指出，在新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前，我國對仿制藥的認識均停留在“仿標準”，以標準的一致來代替產品質量的一致。這種認識難以保障仿制藥與被仿制藥的質量與療效一致。SFDA開展的藥品質量評價性抽驗結果也顯示，部分仿制藥與被仿制藥質量上存在差距。

事實上，在2007年SFDA重新修訂《藥品注冊管理辦法》之前，基于我國醫藥產業的技術能力和生產管理水平以及對仿制藥的認知程度，仿制藥的醫藥學研究基礎比較薄弱，原輔料質量的控制、劑型的選擇、處方及工藝參數的篩選、試驗穩定性等方面的研究深度不夠；此外，早期對仿制藥的審評標準也不夠嚴格，部分企業仿制藥與被仿制藥的比對研究不夠全面深入，加之個別藥品生產企業不嚴格執行GMP要求，在起始物料選擇、生產過程以及終產品的控制上不夠嚴格，導致我國仿制藥質量參差不齊。與被仿制藥相比，有的仿制藥質量和療效得不到有效保障。

“一致性評價主要是質量、安全、有效性的統一（即成分一致、劑型一致、標準一致和有效性、安全性一致）。”神威藥業副總裁陳鐘指出，處方、工藝的一致性是藥品安全性、有效性一致的前提條件。其中處方的一致性包括原料、輔料來源必須一致；工藝的一致性則強調關鍵生產步驟、溶媒、工藝參數等的一致性。“原輔料質量的控制、劑型的選擇、處方及工藝參數的篩選、試驗穩定性等方面的研究均影響著最終產品的質量。”

從賣原料到賣制劑

“根據國務院總體部署，我們將在‘十二五’和‘十三五’期間，組織企業、研究單位和檢驗機構開展國內仿制藥與被仿制藥的質量一致性研究和評價。‘十二五’期間，以基本藥物和臨床常用藥為主，初步估計涉及500多個品種。隨著國家基本藥物目錄的調整，實際品種有可能增加到600種左右。”張偉說。

中國化學制藥工業協會副會長潘廣成指出，進行仿制藥的一致性評價有助于提升國內制劑質量和生產水平，此外還能促使我國仿制藥從價格競爭上升到質量競爭，實現企業優勝劣汰。

SFDA副局長吳湞在今年召開的全國藥品注冊管理工作會議上強調，國家將把一致性評價與新版藥品GMP及藥典的實施、藥品標準提高等工作相結合，形成“組合拳”，合力促進產業結構調整，產品結構優化，產品質量提升，確保公眾用藥安全。

張偉表示，經過企業的研究和提高，通過專家評估和比對，對達到要求的品種，國家在定價、醫保、招標等方面將給予一定的政策扶持；對達不到要求的品種，堅決予以淘汰。“政府部門之間也在建立聯動機制。仿制藥一致性評價結果，一定會支持企業產品合理定價。對企業來說，晚做不如早做。”他強調。

我國仿制藥與原研藥之間存在的巨大價差，是很多仿制藥生產企業心中的痛。一位業內人士表示，原研藥和仿制藥價格有差異，確實是全球流行的做法。但我國仿制藥價格顯然偏離了國際通行的標準，“是類似農貿市場交易，價格極低，競爭非常慘烈”。一致性評價在某種程度上可以為國產仿制藥正名。“我認為通過質量一致性評價戰略調整，也可能使現在過低的藥價回歸到一個合理水平。”該人士表示。

陳鐘也認為，仿制藥質量一致性評價有助于國產仿制藥打破原研藥的市場壟斷地位，與其形成有效競爭，從而有效降低藥價、減少醫療支出。

有人問：“我國是全球最大的原料藥出口國。印度從我國進口原料藥，然后制成制劑賣到美國。我國醫藥企業為什么不能將產品直接賣到歐美呢？”對此，郭凡禮指出，“中國制劑要想走向國際，切實提高制劑生產水平和質量是根本。仿制藥一致性評價將有助于推動我國從制劑大國邁向制劑強國。”

資料顯示，新藥簡略申請ANDA是仿制藥品進入美國市場的第一步。仿制藥必須在

安全和療效方面體現與其原研藥的生物等效性才能獲美國FDA批準進行量產。獲批后，該仿制藥才會被列入已批準藥品名單（“橙皮書”）。

根據BCCResearch的數據，梯瓦制藥、諾華旗下的山德士、美國公司Mylan及Watson等四大仿制藥企業產品共占全球仿制品市場份額的40%。中國制劑產品打入歐美等成熟市場，尚屬起步。

壓力不小建議不少

“這項工作的科學性非常強，我們可能要成立專門的管理機構，包括專項辦公室、領導小組、專家委員會、評審委員會等。從設計上來看，這項工作至少要做5~10年。”張偉說。

有專家指出，美國在1971年啟動生物等效性評價，歷時10年，淘汰6000種藥品；1997年日本啟動“藥品品質再評價工程”，至今完成了約730個品種。

數據顯示，我國仿制藥生產企業和品種眾多，在基本藥物中，僅570個化藥品種就涉及3.3萬個批準文號，2400余家藥品生產企業。工作量之巨不言而喻。

潘廣成直言，要在2015年前完成500多種乃至600種產品的一致性評價，有些企業存在困難。有企業表示，有的原研藥已經退市，難以找到對照品；有的則在技術上達不到；還有的企業不能清晰地了解一致性評價路線圖，感覺茫然。

記者了解到，仿制藥一致性評價要求企業改進工藝、提升水平，必然會帶來成本的增加。而制藥業正在大面積借助銀行貸款，進行新版GMP改造。有些企業表示難以承受成本上升之重。實力較強的企業則希望一致性評價能從始到終堅持一個標準，千萬不能前緊后松。

陳鐘指出，工藝的一致性是目前困擾科研人員的一個難題。法規強調關鍵生產步驟、溶媒、工藝參數等的一致性，但做過仿制的人員可能都有體會：生產工藝在研發過程中是一個逐漸完善的過程，不是拿已有的工藝套用就能生產出合格成品的，不同的設備、不同的批量條件下工藝參數有所差異是合理的，否則就是造假。因此在仿制藥一致性評價中，“探索性研究”應與“對比性研究”并重。

“不是所有的原研產品就是最好的，應允許企業改進、創新。為仿而仿，只能誘導企業從仿標準的極端走向仿配方、工藝參數一致的極端。”陳鐘說。

陳鐘建議，評價標準不應一刀切。應結合企業實際生產情況科學合理地開展評價，考慮歷史原因（設備、廠房變更、新版GMP實施等因素），在有利于提高產品質量的前提下，在充分驗證和研究的基礎上允許企業有變更；對肯于投入、改進、提高的企業應積極支持指導，對經過改進提高、達到要求的企業產品應予以保留；參比制劑的選擇應該科學合理，應該是最好的而不是最早的。還有，評價過程中所有的環節和程序要公開透明。

某上市公司高管希望有獨立的第三方檢驗機構通過自行購買企業上市產品，對產品的一致性進行檢測和評估。“如果是企業送檢，有可能送檢的產品不一定是出自企業自身的生產線，或者即使是企業生產也是企業‘特殊生產’的產品。為了杜絕企業在送檢產品上造假，由國家投入，第三方從市面上購買產品進行檢測的效果可能更好。”

據悉，“十二五”期間SFDA將初步建立仿制藥參比制劑目錄和口服固體制劑溶出度曲線標準庫。關于仿制藥一致性評價的具體方案近期也將會上網征求意見。

來源：中國醫藥報 作者：胡芳

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