球新藥研發梯度轉移的精彩遠射

在新藥研發成本居高不下、創新乏力、藥物開發模式效率低下的現實面前，新藥合作開發在全球制藥界中的重要性日趨明顯。借助多方力量研發新藥，節省新藥開發成本，提高新藥開發速度和效率，多方共同承擔風險，對于已經具有一定新藥研發能力和計劃的制藥企業而言，無疑是一種值得嘗試的做法。

在國內招標制度等政策的裹挾和激烈的市場競爭之下，仿制藥企業的處境顯得愈發窘迫，市場環境的變化將其推向了創新研發的十字路口。而巨大的投入和風險讓創新能力薄弱的國內企業積極選擇與跨國企業合作這條“捷徑”。隨著輝瑞、禮來、默沙東等跨國制藥巨頭紛紛將研發中心搬至中國，國內外合作研發模式漸入佳境，并開始出現一些新的趨勢。

聯盟演義：

實現資源的縱向整合

隨著新藥的研發難度越來越大，新藥審批法規越來越規范，審批程序也越來越嚴格，加上專業化程度的提高、研發成本的上升，新藥的研發鏈條構成了一個規模越來越大的系統工程。僅僅依靠一個單位獨立承擔和完成變得不再容易，這使得越來越多的制藥企業開始放棄傳統的“閉門造車”式的研發模式。為了節省開支、提高成功率，越來越多的制藥企業開始將新藥研發戰略聯盟作為縮短研發周期、實現快速上市的有效途徑。

2007年，禮來與和記黃埔醫藥締結合作研發聯盟，雙方將共同開發癌癥及炎癥疾病中的多個靶點。禮來向和黃醫藥支付簽約金、每年的研發經費以及每個項目最高2900萬美元的里程金；而和黃醫藥則獲得合作產生的全球銷售收入的提成。

類似中外藥企結成的聯盟不在少數，比如先聲與百時美施貴寶（BMS）。國內企業以及科研機構之間的結成的聯盟在近年來也遍地開花。不過，發達國家的研發聯盟是以跨國企業為主體的，而國內的研發聯盟除企業與科研機構外，往往還有政府的參與。

在建國后的很長時間里，新藥研發的主體都是研究院、高校等科研機構，它們擁有著軟硬件和人才的優勢，企業方面往往短期內無法匹敵。在“企業-科研機構-政府”三位一體的結構中，政府也扮演了重要角色：除了提供一些軟硬件資源、包括稅收和金融在內的各種鼓勵政策和機制外，往往還要扮演仲裁員和協調人的角色。

研發戰略聯盟的組建，可通過受法律保護的契約關系整合有限的企業和政府資源，緩解創新性研發的資金壓力，彌補單一機構在科技、資本、人才、知識等關鍵領域的先天不足。聯盟機制有助于實現資源的縱向整合，有效提升技術開發能力和新技術轉化能力。同時，研發聯盟能夠共同規避創新性開發的風險，迅速獲得與發達的國際開發體系進行直接競爭的戰略地位。在研發聯盟的平臺上，可通過建立多個以產業化技術開發項目為基礎的子平臺，在聯盟內部優化機制并合理分配聯盟各成員的利益。資源的縱向整合以及子平臺的建立，有助于在實施戰略上實現長線與短線產業化開發的有機結合，在運行策略上實現短線與實用性產業化項目相結合的目的。

另一值得注意的現象是，CRO“抱團打天下”的趨勢愈加明顯，亦為助解新藥研發困局。日前，潤東醫藥、日韓臺等四地聯合組建了亞太臨床試驗聯盟（A-PACT）。

在A-PACT之前，已有了較為成功的先例中國生物技術創新服務聯盟（ABO）。2005年成立以來，ABO整合協調各個成員企業，打造生物醫藥創新集團軍。截至2011年底，ABO已發展成員38家。2011年，ABO銷售收入達14.2億元，國際訂單超過收入總額的50%。

事實上，在全球研發服務需求轉移的刺激下，本土CRO企業快速涌現，服務內容不斷擴展到臨床前研究、臨床研究、化合物篩選、制劑研究等細分領域。在北京中關村、上海張江高科技園區這兩個國內CRO企業的聚集地，已經形成了中國生物技術外包聯盟（ABO）、中關村CRO聯盟、浦東新區生物醫藥研發外包服務聯盟、生物醫藥研發外包工作委員會等CRO的聯盟，并逐漸發展成為中國CRO的中堅力量。

合作伸至前端：

為商業成功提供保證

從當下的狀況來看，不少國內企業在自身難以開發出“里程碑”式藥物的情況下，積極與跨國企業牽手，利用自身熟悉中國市場的優勢，獲得該產品在一定區域內的銷售權。這也是目前較為常見的國內外合作模式。

在這樣的合作模式下，由跨國企業提供技術支持，而本土企業通過資金投入的方式就可以獲得未來產品的區域銷售權，失敗的風險被降得很低，很多企業都把這種模式視為國內企業最佳的研發選擇。隨著全球研發形勢越來越嚴峻，合作研發開始逐漸延伸至早期階段。

今年5月，BMS宣布與清華大學建立戰略合作伙伴關系，開展BMS在中國的首次早期開發合作項目。根據雙方達成的協議，BMS將資助清華大學生命科學學院在腫瘤學和免疫學領域的新靶點識別和驗證研究項目。該合作項目將重點關注結構生物學的研究，即生物分子靶點的三維蛋白結構分布的科研，為未來的藥物研發項目打下堅實基礎。

與以往已經具有確定化合物的合作研究不同，此次合作涉足早期藥物開發，是BMS在華發展策略的升級，在向中國輸入真正的藥物研發核心技術。

在此之前的2010年，BMS與先聲藥業建立了創新戰略伙伴關系，共同進行腫瘤化合物的早期開發，而后又擴展至心血管疾病領域的合作開發。先聲藥業副總裁殷曉進此前在中國制藥企業研發者論壇上表示，“先聲正在積極探索多種國際合作模式，近期我們與施貴寶有兩個項目的合作，我們計劃與國外企業進行藥物早期的研發合作。”

一位業內人士指出，長遠來看，自主創新研發是主流。但目前來看，國內企業和國際一流企業在不同研發階段的合作十分重要。早期階段的合作在整個研發線中應該具有一定比例，因為早期研發合作的投入相對比較小，資金風險也不大。如果眼光好，可以以相對較少的花費而得到較大的回報。

“我個人認為，對于藥企研發最好的早期投入方式是選好一個大學或研究所的科研團隊，簽訂一個排他性的5到10年的合作計劃，把這個團隊的骨干人才進行捆綁，以確保人才的穩定性。長期小量的投入會有很大的回報。可惜使用這樣方式的不多。”該業內人士指出。制藥企業如果能在新藥研發早期開展合作，它就能夠更好地介入新藥開發過程，從而為藥物的商業成功提供保證。

事實上，對于有眼光和實力的藥企來說，把資金投入研發的不同環節，可以確保成功的可能性更高且風險更小。調配好不同的研發線是企業中長期發展必須考慮的問題。

此外，國際上CRO已經從臨床研究擴展到包括新藥早期發現、藥效研究、安全性評價和臨床試驗，乃至代理新藥注冊申報等新藥研發全過程的服務。這從另一角度說明，新藥的合作研發已經從合作后期開發延伸至前端，甚至全產業鏈。

開放式創新：

國際前沿的嘗試

開放式創新模式已在IT業成功應用了十幾年，但該模式在新藥研發領域的應用，沿屬國際前沿。

過去，制藥公司主要采用“封閉式創新”模式，在企業內部進行，最終通過企業內部的縱向整合資源完成商業化。這一模式主要是受專利保護驅使，產品開發在企業內部秘密進行，不需要借助太多的外部資源。

“開放式創新”模式主要借助開放的藥物開發者和信息技術公司等外在資源進行新藥的研發，通過在線互動、共享數據、不斷完善的共同研發模式，具有更加靈活和充分利用內外部資源進行產品開發和商業化的特點。“開放式創新”商業模式即通常所說的“眾包”，公司利用整合大眾網絡的外部專家幫助進行產品開發，從而作為內部觀點的源泉。簡言之，即整合外部智力資源為我所用。

近些年來，大型制藥公司相繼對開放式創新敞開懷抱。禮來、默沙東、GSK和輝瑞等都開始在早期藥物開發中采用眾包理念。其中表現最為活躍突出的是禮來。

禮來在2001年成立了開放資源創新公司InnoCentive，網羅各種創新難題張貼于網上，招募志愿者參與研發挑戰。志愿者可下載研發工具并試圖解決難題，如果公司提供的科研難題能夠成功解決，那么志愿者將會獲得金錢獎勵。

禮來的另一模式PD2是主動要求外部的研究者（通過安全的保密的網絡平臺）提供有潛力的化合物，然后進行進一步評價。作為交換，禮來提供相關疾病篩選試驗且不收取費用。提交化合物的外部的研究者將會收到一份完整的數據報告，如果分析結果令人滿意，可以作為研究者與公司簽訂合作協議的基礎條件。

GSK則采取了與禮來不同的方法。它不是通過基于網絡的開放式創新平臺，而是消除新藥開發過程中專利和知識產權障礙。為了達到這一目的，GSK申請了800種化合物和方法專利，前年向學術研究者提供了13000種潛在的抗瘧疾新分子實體，以鑒別是否可以成為具有潛力的先導化合物。

開放式創新雖令人欣喜，但也有其局限性。最令人擔憂的是知識產權和風險的問題。參與者眾多，專利知識產權應該歸誰？雖可以讓參與各方共同分擔風險，但開發項目中風險發生的幾率仍難以確定。這使開放式創新模式在藥物開發、商業化以及未來分成過程中存在較大障礙。

這種模式是否會明顯好于傳統創新模式尚未可知，但集全球之智對破解研發難題無疑是一把新鑰匙。

新藥的研發難度越來越大，審批也越來越規范，審批程序越來越嚴格，加上專業化程度的提高、研發成本的上升，新藥的研發鏈條構成了一個規模越來越大的系統工程

來源：醫藥經濟報 作者：王霞

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