蛋白激酶抑制劑：揭開CNS藥物開發新篇章

蛋白激酶可為創新性和具有更好療效的抗癌藥開發提供藥物作用靶點，這些小分子蛋白激酶抑制劑藥物包括諾華的格列衛伊馬替尼、輝瑞的索坦舒尼替尼、葛蘭素史克的泰克泊（拉帕替尼）以及百時美施貴寶的撲瑞賽達沙替尼。在許多制藥公司的新產品線中，蛋白激酶抑制劑占30%以上。預計到2020年，小分子蛋白激酶抑制劑年銷量有望超過250億美元。

在抗癌藥領域，蛋白激酶抑制劑取得了巨大成功，從而刺激了類似化合物在其它治療領域如神經變性疾病的研究和開發。那么，中樞神經系統（CNS）疾病的蛋白激酶抑制劑距離進入臨床使用還有多遠？西班牙Noscira公司的候選藥物tideglusib用于治療進行性核上性麻痹已進入Ⅱ期臨床試驗，該藥用于治療阿爾茨海默病（AD）也準備進入中期試驗階段。

然而，大量的研究仍處于基礎階段。隨著蛋白激酶在神經元存活的分子機制的重要性越來越凸顯，藥物開發多個不同的關鍵途徑也逐漸被揭示出來，進而為尋找多種不同的潛在靶點奠定了基礎。

磷酸化tau蛋白研究

磷酸化tau蛋白的聚集是阿爾茨海默病神經病理損害的主要特征。最近的研究顯示，與疾病相關的可溶性tau蛋白包括磷酸化的變化發生時間相對較早，并且與誘導神經元死亡有密切關系。

不過，科學家警告稱，大量報道提供了許多關于特殊的蛋白激酶激活tau蛋白的信息，而體內真實的生理和病理蛋白激酶之間的區別目前還不清楚。有多種途徑可以緩解tau蛋白的磷酸化，如tau蛋白包涵體的裂解和tau蛋白的免疫治療，目前科學家都在對其進行研究。

科學家通過抑制特定的蛋白激酶減少磷酸化。直接作用于脯氨酸的蛋白激酶如糖原合酶激酶-3（GSK-3）和細胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK-5）的抑制，目前正在通過轉基因動物進行研究。其他影響tau蛋白磷酸化的候選激酶也可作為潛在的藥物靶點，包括細胞外信號調節激酶ERK2以及酪蛋白激酶1。

GSK-3β與幾種神經變性疾病，如帕金森病和亨廷頓疾病的發病機理和神經元丟失有關。有研究表明，轉基因小鼠模型中，這些酶的過度表達導致了tau蛋白磷酸化和空間學習能力下降。抑制GSK-3β的活性，可促進神經保護作用，降低β-淀粉樣蛋白的產生和減少tau蛋白磷酸化。

CDK-5是通過調節神經細胞遷移，維持中樞神經系統發育的重要蛋白激酶，它的一個激活物P25在阿爾茨海默病患者腦內不斷增加，P25和CDK-5存在于神經纖維纏結tau蛋白過度磷酸化的產物中。

臨床開發現狀

西班牙Noscira公司是唯一一家有產品處于臨床研究階段的蛋白激酶抑制劑開發公司。該候選藥物是一個小分子GSK-3β抑制劑，即tideglusib，在歐盟以罕見病藥物進行申報，在美國已獲準進入FDA的快速審批通道。去年10月，已完成Ⅱ期臨床試驗受試者的招募。

在阿爾茨海默病研究中，Noscira公司在今年4月開始Ⅱb期臨床試驗。tideglusib已被證明對目前研究的所有與疾病相關的實驗動物模型都有對抗病理組織學損害的作用：降低tau蛋白磷酸化，減少海馬和內嗅皮層神經元的丟失，改善空間記憶缺陷，并降低大腦淀粉樣蛋白斑的積聚。tideglusib在體內具有神經保護作用，并對一系列相關動物模型有抗炎作用。

2010年初Noscira公司在德國完成了一項Ⅱa期試驗。試驗目的是評估tideglusib的安全性和耐受性。Noscira公司報告稱，該藥物的耐受性良好，對患者的認知表現具有良好作用，但結果并沒有進行統計學分析，主要是由于樣本量小，治療時間短。

雖然目前僅有一種靶向作用于神經變性疾病的蛋白激酶抑制劑tideglusib進入臨床試驗，不過研究者正在努力篩選有關途徑，確定蛋白激酶抑制，進而探索中樞神經系統疾病治療的新方法。蛋白激酶抑制劑的基礎研究為臨床前開發和最終在人類身上進行測試帶來了新的希望，但還有相當長的路要走。

來源：醫藥經濟報 作者：伊瑤

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