創新藥和仿制藥審評的基本考慮及策略調整

藥品審評是以安全、有效、質量可控為基本原則，采用發現問題、分析問題、解決問題的工作思路，基于藥品研發單位提交的研究數據，結合深入的文獻調研分析，把握著品種的特點和關鍵技術點，在此基礎上評價具體研究項目的科學性、研究工作的全面性和系統性，對品種提出科學合理的技術意見。負責全國藥品注冊管理的技術審評機構——藥品審評中心Center for Drug Evaluation，CDE）為藥品注冊提供技術支持，是保證13億國人用藥安全有效的核心部門。有人形象地比喻，藥審中心相當于SFDA的“醫學部”，掌握著新藥審批的核心命脈。隨著科學發展觀學習的深入，該中心核心功能的技術性逐漸為人們所認知和接受。

在剛剛閉幕的第四屆藥物信息協會（DIA）中國年會上，一批來自中國藥審中心的高級審評員就中外研發機構共同關心的話題進行了詳盡的闡述，本報特約各審評員將其報告整理成文，以饗讀者。

簡歷：陳震，2001年調入藥品審評中心，負責化藥新藥的藥學審評管理工作。自2008年1月起，還受邀擔任世界衛生組織PQ項目審評專家。

工作感悟：科學性是藥品審評的精髓。作為審評人員，一方面要具備深厚的專業功底，能夠基于科學原則對申請人作為證據提交的具體試驗內容及其結論進行分析，并對證據的充分性進行評估；另一方面還要了解藥物研發的基本規律，能夠基于藥物特點、所處研發階段提出科學合理的技術要求。

創新藥和仿制藥具有不同的研發思路和特點。創新藥的研發是從未知開始,通過系統、規范、有針對性的臨床前研究以及臨床研究逐步獲取安全性、有效性信息，并在研發過程中不斷積累化學、生產和質量控制（CMC）方面的知識和信息，最終依據所獲得的安全性、有效性信息評估藥物在特定用法用量下對特定人群的利益/風險比，同時基于研發過程中積累的CMC信息建立上市藥品的質量控制體系。

仿制藥是在安全性、有效性已經得到確認的已上市原研藥品基礎上開發的替代產品，可以說是原研藥品的化學“克隆”；仿制藥的研發首先要對原研產品的質量特性進行深入的研究和分析，并以原研產品的質量特性為目標進行處方工藝的開發，通過人體生物等效性試驗（BE試驗）證明研制產品和原研產品生物等效后，最終確定處方工藝并建立質量控制體系。

仿創藥審評策略有別

創新藥和仿制藥的研發特點不同，審評機制和策略亦應不同。藥品審評中心在2011年的組織機構調整中，首次設置了兩個藥學審評部門，分別負責新藥和仿制藥的藥學審評。此后，又調整了審評任務管理通道，在國內引入了IND申請（新藥臨床試驗）、NDA申請（新藥生產上市）、ANDA申請（仿制藥）等國際通用的概念。其目的是在遵從現行法規注冊分類管理要求的前提下，探索構建基于各類藥品研發規律的審評任務管理分類，為調整審評策略、建立科學的創新藥和仿制藥審評機制奠定基礎。

在我國構建完善的創新藥IND機制還有很長的路要走。現階段，藥審中心調整創新藥審評策略、推動構建科學的IND機制的重點工作主要有兩個方面。其一是加強臨床研究過程中及上市后的風險控制，積極推動構建各利益相關方共同參與的風險管控機制；其二是對處于不同臨床研究階段的創新藥，制定各專業的審評策略，并通過審評模板形式予以固化，以保證審評要求和研發階段相適應。目前，創新藥藥學審評策略的調整已有了一些進展。

化學藥IND申請

創新藥藥學研發具有如下特點：一是階段性，即生產規模隨研發進程逐漸放大，質控體系也隨研發進程逐漸完善；二是不確定性，即在創新藥開發過程中，劑型、規格、處方工藝、分析方法、原材料及輔料供應商等均可能發生變化。

基于上述特點，藥審中心對創新藥藥學審評采取了如下舉措：（1）明確了創新藥藥學研究的階段性技術要求，制定了“化學藥品IND申請藥學審評模版”。在創新藥IND申請階段，對于申報信息的要求必須綜合考慮藥物所處臨床研究的階段、受試者數量和研究周期、藥物結構和作用機制的新穎性、劑型和給藥途徑、已暴露的和潛在的風險等因素，既要保證有充分的研發數據用于風險評估，又不能跨越研發階段提出過高的技術要求。（2）出臺了配套的CMC年度報告制度，以解決創新藥藥學研發數據隨研發進程滾動提交的問題。有望通過對創新藥研發過程中變更的科學分類，通過風險評估，對于一些風險較小的變更通過年度報告提交，而無需提交補充申請，當然這以一目標的實現還要取決于注冊法規的進一步完善。（3）設置了溝通交流機制，針對創新藥研發過程中關鍵決策點的關鍵問題加強審評機構與申請人的溝通交流。對于藥學而言，在Ⅰ期臨床申請階段，主要就藥學開發整體計劃、和安全性相關的質量問題等進行討論；在Ⅱ期臨床結束之后、Ⅲ期臨床開始之前，主要就關鍵的Ⅲ期臨床研究期間的藥學研究計劃和需要獲得的生產及質量數據等進行討論。

仿制藥研發“金標準”

仿制藥研發的核心目標是要達到和原研藥的一致性，其中對于固體口服制劑等，BE試驗是檢驗一致性的“金標準”。根據《藥品注冊管理法》，仿制藥進行BE試驗也需要事先獲得SFDA的批準，同時在等效性研究開展之前實施生產現場檢查，這和國際通行的做法有所不同。如前所述，在沒有獲得仿制藥和原研藥人體生物等效的證據之前，仿制藥的處方工藝并沒有最終確定，質控體系也沒有完全建立。如果仿制藥和原研藥在人體上不等效，還需要重新進行處方工藝的開發，仿制藥的生產現場檢查放在等效性研究開展之前實施缺乏科學性、合理性。另外，由于有原研產品的安全性信息作為支持，在較為充分的體外質量對比研究前提下，開展仿制藥人體試驗的安全性風險實際上很小，申請人、倫理委員會以及等效性試驗的實施者等完全有責任、有能力控制這種風險，審評機構“把關”的必要性不大，而且仿制藥BE試驗的審批制度也割裂了仿制藥的研發進程，使研發周期拉長，造成研發、審評資源的浪費。

基于上述考慮，藥審中心提出了仿制藥審評策略調整的主要設想并開展了一些探索性工作。例如，在注冊法規沒有取消BE試驗審批制度之前，通過調整審評重心，弱化BE研究開展之前的藥學審評，而在BE完成后再對藥學、人體生物等效性等研究數據進行全面、深入的評價，以和仿制藥的研發規律相適應；探索建立審評和生產現場檢查相結合的審評模式，把生產現場檢查融入到BE試驗完成后的藥學審評過程中，強化對申請人實際生產能力和質量控制能力的考察；借助外部實驗室開展研究，為科學決策提供支持性數據；積極推動藥學研發數據的CTD格式申報等。

來源：醫藥經濟報 作者：陳震

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