推進DMF備案制度 提高中國制藥信任

DIA年會為中國了解全球化背景下制藥產業的發展和國際監管的進展以及國外了解中國藥品監管方面的舉措和制藥工業的發展提供了交流溝通的平臺。在第四屆DIA中國年會上，國家食品藥品監督管理局（SFDA）藥品注冊司司長張偉在會上向歐美等國家和地區藥品監管機構的同行以及工業界的代表介紹了我國對出口原料藥管理的模式、法規要求和最新進展。

面對當前依然嚴峻的藥品安全形勢，如何通過增強與世界各國藥監機構之間的監管合作來提高國際市場對我國出口原料藥的信任度？本報記者就此特別專訪了張偉。

開誠布公交流信息

醫藥經濟報：本次DIA中國年會的主題是“合作與創新”，就當前的監管形勢，您如何看待SFDA與各國監管部門、產業界以及與媒體輿論之間的合作？

張偉：當前全球醫藥經濟一體化是醫藥發展的大趨勢，其主要表現在全球藥物同步研發、國際醫藥貿易、跨國產品委托加工等方面，與此相伴的是藥品安全監管的國際化和法規標準的協調或靠攏。藥品安全風險的全球化、長期化和復雜化，使得藥品安全問題涉及更多的國家、地區和人民，監管的難度和不確定性明顯增加，給世界各國藥品監管機構帶來了嚴峻的挑戰。

因此，“多對話，少對抗；多合作，少指責；多探討，少爭吵”，這應該成為新興市場與成熟市場兩個市場國家藥品監管機構共同應對醫藥經濟全球化發展，加強監管合作、增進相互信任、實現互利雙贏的主旋律。

我國的藥品安全監管要走出國門，通過加強與世界各國藥品監管機構多邊和雙邊合作與交流，加快吸收國際先進監管理念和經驗，加快規范和標準向國際先進水平看齊，加快開展國際認證檢查和結果互認的步伐，加快自身的改革發展和能力建設，更好地利用國際資源為監管服務，維護國家利益，保護公眾健康。

同樣，我們也迫切需要與行業、媒體和公眾進行開誠布公的溝通與交流，特別是藥品安全知識和管理風險的交流，使這些信息能夠及時、準確地傳達給社會公眾。只有這樣才不會陷入一種被動的局面。改進和加強食品藥品監管，保障人民群眾飲食用藥安全，離不開強有力的新聞宣傳，離不開媒體的信息傳遞，也離不開社會輿論的監督。

醫藥經濟報：據了解，今年下半年《藥用原輔材料DMF備案管理規定》要出臺，請您評價一下這一制度的重要性。

張偉：我認為，近期發生的鉻超標膠囊事件必將加快推進這一制度的實施。DMF制度在制藥發達國家已經實行多年，應當說是一個針對藥用原料、輔料和包裝材料管理相對成熟的制度。

從國際管理的實踐來看，這項制度能否有效的執行和落實重要的一點就是要基于企業特別是藥用原輔材料生產企業的誠信自律，并且要有強大的信息管理系統支撐。為了進一步加強我國藥用原輔材料的監督管理，SFDA近年來一直在致力于管理方式的研究和變革，在充分借鑒國際經驗的基礎上，起草制定了《藥用原輔材料備案管理辦法》，并兩次上網公開征求意見，目前正在針對提出的意見對相關條款進行研究修改，同時也在研究實施這項制度的策略、步驟、要求以及開展一些操作層面的準備工作，如信息平臺的設計開發。

實施這一制度的重要意義在于通過藥用原輔材料信息平臺的構建以及標準化、規范化信息的收集、整理、披露和最大化利用，使原輔材料的管理由以往藥品監管部門單一負責的方式轉向社會化、公開化，形成企業、行業、社會和政府共同參與管理的工作格局。由此可見，這一制度的實施并非弱化監管而是強化監管。

具體要求主要有以下四個方面：首先，藥用原輔材料的生產企業可以通過信息平臺公布企業及其產品的基本情況，包括企業資質、產品特性、質量指標和執行標準等，并應對所提供信息的準確性、真實性和變更及時性負責，接受社會監督；第二，藥品生產企業可以通過信息平臺了解原輔材料及其生產企業的基本情況，并按照GMP要求對供應商開展實地檢查、質量檢驗等定期審計工作，確保進廠原輔材料的質量，從而履行藥品質量的保證責任；第三，藥品監管部門可以利用藥用原輔材料生產企業通過信息平臺提供的公開部分和非公開部分信息（主要是產品的處方、工藝、供貨渠道等涉及企業秘密的內容）開展監督檢查，審評部門則可以利用這些信息與藥品生產企業申報的制劑品種進行關聯性審評；第四，業界同行和社會公眾均可通過信息平臺查詢和檢索相關信息，并可對虛假信息進行監督和投訴舉報。

總而言之，建立和完善符合中國實際的藥用原輔材料管理制度既是加強監督管理、保證藥品質量的迫切需要，也是在監管資源有限的情況下加強和創新社會管理的有益探索。

GRP約束審批部門行為

醫藥經濟報：從藥品注冊管理體系建設來看，加強注冊管理各環節的協調與合作是保證藥品審評審批質量，提高工作效率的重要基礎。今年要頒布《藥品注冊管理質量規范（GRP）》，這一規范的出臺對我國藥品研發領域將產生哪些深遠的影響？

張偉：GRP是規范和約束藥品審評審批部門行為的法規性文件，現已成為世界各國藥品管理部門乃至產業界較為關心和討論的話題。

SFDA從2010年開始就著手研究起草GRP，以期進一步改進、完善和加強藥品注冊管理工作。中國的GRP設計由于注冊管理體制的不同有別于其他國家，我們不僅包括行政審批部分的GRP（藥品注冊質量管理規范），也包括技術審評部分的GRP（藥品審評質量管理規范）、現場檢查部分的GIP（藥品現場檢查質量管理規范）以及復核檢驗部分的GLP（藥品檢驗實驗室質量管理規范）。

因此，中國的GRP涉及到藥品的受理、審評、檢查、檢驗以及審批等各環節，旨在加強頂層設計，統一組織協調，規范注冊全過程的管理，保證整體工作質量，提高體系運行效率。

GRP重點強調要遵從“科學規范、公平公正、公開透明、優質高效和有效溝通”的原則，這些原則既是審評者、管理者對申請人、投資者和研究方的承諾，也是中國藥物創新發展和產業提升的迫切要求。

GRP的推行不僅能夠完善藥品注冊管理，接受社會監督，提高審批效率，服務藥品研發，而且可以與藥品研究、生產、流通和使用環節GMP、GSP、GCP、GLP和GVP等的實施共同構筑起藥品生命周期的管理規范體系。

醫藥經濟報：從嚴審批是近年來我國藥品注冊的態勢，2011年我國新藥不批準率保持在30%左右，這個30%左右的數字合理嗎？會否有一個尺度確定不批準率？

張偉：應當說，不批準率是個相對的數字。藥品注冊申請的類別不同、研究階段的不同、歷史時期的不同，以及指導思想和審評理念的不同都會使批準率發生不同的變化。比如從新藥研究的過程和規律來看，經過I、II、III期臨床試驗階段的不斷驗證和淘汰，最終批準上市的藥品僅有1/10。

我國是以仿制藥為主的國家，研發的成功率應當相對較高。近些年SFDA針對曾一度出現的仿制藥低水平重復研發和申報現象嚴重的問題，堅持從嚴審評審批的原則，利用技術標準設置門檻，有效遏制了不良趨勢的蔓延，同時藥品審評中心及時公布和更新已有批準文號藥品的信息，對仿制藥的研發進行提示和指導。

所謂標準尺度應當以科學基礎為依據，也應當與我國制藥產業的發展水平相適應。從現階段來看，實施從嚴把握尺度的審評策略，合格一個，批準一個，對于維護執法公平，保障用藥安全和促進行業結構調整、產品質量提升都有著十分重要的現實意義。

達標審查批準前檢查

醫藥經濟報：新版GMP在藥品審批過程中增加了一個新的步驟——達標審查批準前檢查。目的是監管人員要到現場核實企業申報的工藝確實可以在滿足GMP的條件下實施。這個檢查的科學成分很重。您認為國內企業目前在注冊批準前檢查的準備是否充分？如果不充分，缺陷在哪里？

張偉：藥品批準上市前現場檢查的目的在于，用仔細和分析的眼光來核實藥品申報中所提交數據的真實性和準確性，檢查GMP合規狀況。這是藥品批準過程中確保安全和有效的重要部分。

藥品批準上市前檢查借鑒國外成功經驗，更加強調科學性，這一舉措的施行，有利于引導和促進國內企業對基于科學和風險的質量體系的建設,解決可能存在的藥品生產批準的工藝和執行不一致的問題。

藥品批準前現場檢查工作一貫是藥物研究監督的重要環節。研究過程的真實可靠是做好藥品注冊審評的基礎，是保證藥品安全、有效的源頭。近兩年，SFDA藥品認證管理中心接受了一些已通過藥品技術審評的藥品或生物制品品種，但在規定的6個月申請期內企業始終沒有提出生產現場檢查申請，表面上看似乎是藥品生產企業沒有做好接受檢查的準備，但實際是一些企業不敢接受檢查，這體現了生產現場檢查“利劍高懸”的重要價值，可以說，生產現場檢查對于保證藥品的成藥性和市場的可獲得性，維護注冊執法公平，打擊研發中的弄虛作假和投機取巧起到了制度性保障作用。

醫藥經濟報：2012年，SFDA將全面部署仿制藥一致性評價工作，這項工作的開展，可能會淘汰一些不符合規定的產品，對醫藥市場帶來一定的影響，請問SFDA對這些仿制藥生產企業有什么建議？

張偉：目前，我國4000多家生產企業共持有藥品批準文號18.7萬個，其中，化學藥品批準文號12.1萬個，絕大多數為仿制藥。基本藥物中的570個化藥品種就涉及到3.3萬個批準文號、2400余家藥品生產企業。SFDA幾年中開展的藥品質量評價性抽驗結果顯示，部分仿制藥與被仿制藥質量上存在一定差距。

根據國務院的總體部署，SFDA將在“十二五”和“十三五”期間，以提高與淘汰相結合，政府推動與企業主動相結合，全面統籌與重點推進相結合為總體思路，以基本藥物和臨床常用藥為主（粗略估計涉及500多個品種），開展仿制藥質量一致性評價工作。我們將率先確定擬開展評價的品種名單，組織國家實驗室和相關機構開展質量比對研究的探索性和示范性工作，并進一步引導和指導企業自行開展產品與被仿產品（原研藥）的質量比對研究工作，還將組織專家對產品質量比對研究的結果進行評價。達到質量一致性要求的，將得到藥品在招標采購、定價、報銷等方面的優惠政策；達不到要求的將予以淘汰。

仿制藥品生產企業應當高度重視，認真思考，要認識到，這項工作是國務院高瞻遠矚提出的一項惠民工程，為促進我國仿制藥整體質量的持續提高，推動產業不斷升級提供了契機，也可以說是一次難得的歷史性機遇。任務雖然艱巨，但意義十分重大。

要把這項工作與新版GMP的實施、藥品標準提高行動計劃的執行等統籌考慮，結合各自的產品生產和市場情況，按照“理性評估，突出重點，有保有棄”的原則，制定好工作規劃和時間表，一方面要主動向承擔先期研究任務的國家實驗室和相關機構提供樣品，另一方面依照SFDA發布的指導原則自行開展研究工作，用試驗數據來考量自身產品與被仿產品（原研藥）的質量一致性。通過評價的的產品，企業要嚴格按照工藝、處方和原輔材料以及制劑的質量標準進行生產，確保產品的批間均一性、穩定性及質量一致性，并自覺接受監管部門的監督檢查和產品抽驗。對于達不到評價要求的，及時退出或通過變更處方和工藝的研究后繼續開展評價工作，直至達到要求。總之，這項工作對企業來說，機遇與挑戰并存，由于有國家政策的鼓勵、支持和引導，早開展，早獲益。

推行CRO管理規范

醫藥經濟報：最近有一家本土臨床CRO（合同研究組織）公司上市引起關注。2011年有51家臨床試驗機構或專業整改甚至取消資格，2012年SFDA對臨床研究監管的“高壓”態勢還會持續嗎？目前臨床研究監管全面加強對臨床CRO帶來怎樣的影響？會不會引發臨床CRO產業出現新的格局？

張偉：是的，“重審批、強監管”是今年乃至“十二五”期間藥品注冊管理的指導原則，我們將繼續加大對藥物臨床試驗全過程的監管力度，其中加強對CRO的管理是保證藥物臨床試驗質量不容忽視的一個重要環節。

從國際方面看，CRO行業的發達程度是衡量一個國家新藥研發能力的重要標志之一。CRO在我國雖然起步較晚，但發展速度很快。一方面數量已達幾百家，形成近百億市場規模，未來幾年還將保持18%左右的行業增長；另一方面，CRO承接藥物研究的項目逐年增多，如2010年SFDA批準的916個藥物臨床研究項目中，約有40%是CRO公司受申辦者委托開展的，足以見其作用日益凸顯。然而，我國CRO行業的建設與發展是不平衡的。

無論是資質信譽、規模大小、人員素質和設備條件，還是自律意識、組織管理、質量保障和合同執行，CRO之間參差不齊，差異較大。特別是一些CR0在從事研發活動中存在編造試驗數據和資料、弄虛作假、欺上瞞下的違法違規行為。雖然說，前幾年經歷了藥品注冊申報集中整治的“大浪淘沙”，這種狀況已經大為改觀，但仍有少數“黑中介、黑代理”浮出水面，繼續干著玷污行業聲譽的勾當。

為了加強對CRO的監管，促進CRO行業的健康發展，保證藥物研究質量，SFDA正在結合藥物研究管理法規的制修訂工作，探索建立和推行CRO登記備案管理制度，擬通過搭建藥物研究信息服務平臺向行業和社會公示CRO的基本情況、研發活動、檢查結果和不良記錄等信息，并根據其信用等級實施分類管理。同時加強與CRO行業組織和協會的密切合作，支持和鼓勵推廣行業的《CRO臨床試驗服務管理規范》，完善CRO的質量保證體系建設，加強臨床研究監查員的培訓和探索實行資格認定管理，充分發揮好行業組織和協會在政府管理部門與研究機構、生產企業之間的橋梁和紐帶作用。

來源：醫藥經濟報 作者：毛冬蕾

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