低鈉血癥治療寄望于AVP受體拮抗劑

今年3月初，《文匯報》發布消息稱：全球首個血管加壓素（又稱利尿激素）受體拮抗劑托伐普坦（商品為蘇麥卡）在中國上市。這預示著我國臨床醫生以及低鈉血癥患者有了全新的治療選擇。

蘇麥卡由浙江大冢制藥有限公司開發，2006年2月7日該公司向國家食品藥品監督管理局SFDA新藥審評中心提交托伐普坦的新藥臨床申請。經過5年半的注冊申報以及臨床研究，于2011年9月23日獲得了上市許可。

蘇麥卡同時也是美國FDA批準的首個口服、具有選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，FDA的批準日期為2009年5月19日。在FDA批準托伐普坦之前，于2007年2月28日批準了安斯泰來的注射用考尼伐坦。考尼伐坦與托伐普坦同屬精氨酸血管加壓素（AVP）受體拮抗劑，都用于正常血容量和高血容量低鈉血癥患者的治療。

由于與傳統低鈉血癥的治療方案相比，血管加壓素受體拮抗劑類藥物在提高自由水的清除和尿液排出，降低尿液滲透壓最終提高血清鈉濃度的同時，還具有不改變隨尿液排出鈉和鉀量以及血鈉濃度等優勢。所以業內專家認為，血管加壓素受體（AVP）拮抗劑的問世標志著治療低鈉血癥新時代的來臨。

本文將對低鈉血癥、AVP受體拮抗劑以及上市研發產品作一些簡單的介紹。

1.慢性心力衰竭成誘因

慢性心力衰竭導致的低鈉血癥在臨床上發病率很高。有報道稱，心力衰竭時，低鈉血癥的發生率為16%～58%，而且與患者的死亡率密切相關。

慢性心力衰竭時臨床表現錯綜復雜，同時患有多種疾病，如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫、高血壓病、電解質紊亂等，既影響患者治療及預后，也可能使疾病惡化并產生各種并發癥而死亡。有研究顯示，患者的年齡、心力衰竭嚴重程度、心臟病的種類、利尿劑的使用可對心力衰竭患者產生低鈉血癥造成影響。年齡大于60歲的患者，低鈉血癥的發生率較年齡小于60歲的患者有所增加，主要是因為老年人身體器官功能退化，一旦患病，極易引起電解質平衡失調。

低鈉血癥與基礎心功能受損程度也密切相關，有研究結果提示，肺心病合并低鈉血癥的發病率最高。慢性心力衰竭合并低鈉血癥最常見的是缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥。原因是長期、反復、大量使用利尿劑如呋塞米、噻嗪類等，抑制對鈉的重吸收，同時，患者對利尿劑的反應越差，就常需要較大劑量的髓袢利尿劑，且常用噻嗪類利尿劑與髓袢利尿劑合用而產生協調作用。從而越易出現缺鈉性低鈉血癥。

此外，肝硬化尤其是合并腹水患者中，約30%會發生稀釋性低鈉血癥，在難治性腹水或肝腎綜合征患者中，這一比例可高達50%。患者會表現出惡心、意識障礙、昏睡、注意力缺失、步態不穩和意外摔倒等癥狀，低鈉嚴重時，可出現驚厥、昏迷，甚至死亡。

2.現有治療方案問題多

調整低鈉血癥的發展速度，是現有治療藥物最關注的問題之一。因為過快的糾正低鈉血癥會導致患者出現神經性后遺癥，其中最常見的后遺癥為滲透性脫髓鞘綜合征。此外，治療后的并發癥通常發生在沒有預計到的患者低鈉血癥“自動糾正”過程中。容量丟失，皮質醇激素缺乏，醋酸去氨加壓素（DDAVP）或使用噻嗪類利尿劑引起的低鈉血癥特別容易受到損傷。在這些紊亂中，一旦低鈉血癥由于補液、皮質醇替代或停止使用醋酸去氨加壓素、噻嗪類利尿劑而消失時，水利尿的情況馬上就會出現。在沒有非滲透因素刺激精氨酸血管加壓素（AVP）的分泌時，低鈉血癥患者會排出最大量的稀釋性尿，可以使每小時血鈉濃度＞2mmol/L的速度增加，這些過度糾正引起的潛在性生命威脅會在12小時內發生。除了這些過度糾正低鈉血癥的危險因素外，最佳的糾正目標為每天不超過8mmol/L，而且要經常檢查血鈉濃度和尿的排出量。

對于急性癥狀的低鈉血癥而言，要求血漿鈉離子濃度為2mmol/L每小時直到癥狀減退，可以使用或者不使用髓袢利尿劑如呋塞米（furosemide）；對于慢性癥狀低鈉血癥，要求糾正率應該控制在0.5~1mmol/L。當癥狀消失，血漿鈉離子濃度增加10%時，應終止藥物治療。髓袢利尿劑如呋塞米等可以使用也可以不使用。此外，對于慢性無癥狀低鈉血癥而言，可以采用限制液體攝入，或者使用其他藥物進行治療。表1中總結了低鈉血癥的現有治療方案以及該治療方案的不足。

3.AVP受體拮抗劑“發跡”

血管加壓素AVP受體是G蛋白偶聯受體，包括血管緊張性受體（V1a）、血小板聚集性受體（V1b）、刺激同性離子和心肌蛋白合成受體（V1a）和下丘腦ACTH分泌受體（V1b）。在腎臟集合管主細胞和血管內皮細胞發現有血管加壓素受體V2受體AVP-V2，分別介導AVP的抗利尿作用。AVPV2受體激活的Gs偶聯的腺苷酸環化酶系統，在腎臟則激活了蛋白酶A，從而使位于細胞內頂囊的水通道-2（AQP2）在蛋白酶A的作用下磷酸化。磷酸化后會刺激細胞內的頂囊向頂部細胞膜運輸，隨后，AQP2將插入細胞膜。激活這種信號級聯轉導通路對集合管可滲透性水很有幫助，并且，當AVP缺乏或受到慢性抑制時，這種頂膜水的可滲透性明顯降低。基于該發現，科學家們開始將AVP拮抗劑作為利尿劑藥物進行開發。

在上世紀70年代，AVP受體拮抗劑得到了飛速發展，主要是在AVP的多肽類似物上。因為這類多肽藥物激活人體的V2R作用較弱，從而限制了其研發進程。1993年，科學家們報道了第一個在人體中成功使用并能夠產生利尿作用的非肽類V2R拮抗劑。V2R拮抗劑會增加尿的排出量，就像呋塞米一樣。但在利尿特性上，它們之間又有很大不同，即它只排出水，而不會明顯增加尿中溶質如鈉、鉀的含量。因此，AVPV2R拮抗劑與傳統的通過阻斷遠端小管鈉轉運通道的利尿劑不同，它只排出水，而不是既排水又排電解質。正是由于這個原因，AVPV2R拮抗劑獨特的腎性利水作用，使它從眾多的利尿劑即利尿又排鈉鉀等溶質的利尿劑中脫穎而出，成為眾多廠家研發的焦點。

4.主要產品各有優勢

莫扎伐普坦（Mozavaptan）——全球首個獲批的非肽類血管加壓素拮抗劑。本品由日本大塚制藥株式會社研發，于2006年上市用于低鈉血癥的治療，本品對血管加壓素V2受體的選擇性是V1受體的100倍。本品為口服制劑，規格為30mg/片。由于本品在日本為罕見病用藥，所以在獲批的說明書中，本品的臨床病例只有16例。其用法為每日1次，每次30mg。本品在中國無化合物專利，而原研公司在申請的制備工藝專利已于2010年到期。

考尼伐坦（Conivaptan）——美國FDA批準的血管加壓素受體拮抗劑。考尼伐坦由日本山之內公司開發，由安斯泰來公司在2007年2月28日在美國獲批上市。本品為美國首個獲批的血管加壓素V1a/V2受體拮抗劑，適用于高血容量和血容量正常的低血鈉癥的住院患者的治療，但它不適用于充血性心力衰竭的治療。在心力衰竭患者中，只有當確定本品帶來的臨床益處大于其給患者帶來的不良反應風險時，才能在心力衰竭的患者中使用。

由于所有非肽類血管加壓素拮抗劑藥物都是細胞色素P450-3A4CYP3A4系統的抑制劑。但考尼伐坦在這方面的作用影響更大。所以，盡管本品具有口服活性，但是FDA還是只批準了其注射劑型（規格為20mg），而且規定類似于安定藥物-安泰樂那樣，只允許有4天的處方量，且只能在醫院內使用。

本品的使用較為復雜，一般在15～30℃下避光保存（不可保存在15℃以下環境）。只能經大靜脈給藥，建議每天更換一次注射部位，以減輕可能出現的血管刺激反應，且只能用5%葡萄糖注射液稀釋給藥，而不適用于乳酸林格注射液或生理鹽水。

一項隨機、多中心靜脈注射用考尼伐坦的安全性和有效性臨床研究表明，與安慰劑對比，持續靜脈滴注考尼伐坦40mg或80mg共4天，患者的血鈉水平明顯升高，而且耐受性良好。

日本山之內制藥株式會社在中國已獲得有關本品化合物專利權，該專利ZL94192831.4將于2014年7月到期。

目前，北京福瑞康正醫藥科技研究所提出了本品的國產注冊申請，注冊分類為3.1類。

托伐普坦——FDA批準的首個口服長效型血管加壓素受體拮抗劑。本品由日本大冢制藥OtsukaPharm公司研發，于2009年5月19日由美國FDA獲批，為FDA批準的首個口服V2受體拮抗劑。用于治療有臨床明顯癥狀的高血容量和正常血容量的低鈉血癥血鈉水平<125mEq·L或已經限制攝取液體控制癥狀、低鈉血癥癥狀不是太顯著患者，包括心衰、肝硬化以及SIADH導致的低鈉血癥。但需要立即升高血鈉水平以預防或治療嚴重神經癥狀者不宜用此藥。國內已有多家企業申報國產制劑，浙江大冢制藥有限公司的托伐普坦片已于2011年9月23日獲得了SFDA的上市批準。

歐美臨床研究（SALT-1/SALT-2）顯示，對于心力衰竭、肝硬化，抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等疾病引起的高容性或等容性低鈉血癥患者，蘇麥卡可以顯著糾正血清鈉濃度，而且在治療期間無需限制液體攝入。

美國一項臨床研究（EVEREST）顯示，對于心力衰竭加重的患者，在服用蘇麥卡的第1天，患者體重下降和呼吸困難改善情況均顯著優于安慰劑對照組；在第7天，水腫情況顯著優于對照組，且未見嚴重不良反應。

審評中的利伐普坦（Lixivaptan）。利伐普坦于2004年由Cardiokine從惠氏公司獲得許可，2007年Cardiokine與BiogenIdec達成聯合開發本品的協議，根據該協議，BiogenIdec公司將付給Cardiokine公司5000萬美元的首款，以及1.7億美元的里程碑費用，但是該協議于2010年11月終止，由于BiogenIdec縮小了研發產品線的范圍。利伐普坦用于治療由充血性心衰、肝硬化以及血管加壓素分泌不足綜合征導致的低鈉血癥患者。

目前Lixivaptan的研究報道較多，Ⅱ期臨床試驗發現在SIADH患者用藥48小時后血清鈉濃度和尿流率明顯增加，伴有體重、尿滲透壓、尿鈉下降，而血漿腎素、醛固酮、AVP和肌酐清除率無變化。在大規模、長時間的臨床研究中發現，Lixivaptan升高，血鈉有劑量依賴效應，使用高劑量提升血鈉更快。在這些試驗中，不良反應報道較少，唯一的明顯副作用便是出現煩渴癥狀，且在高劑量組中更為明顯。Cardiokine已于2011年底向FDA提交利伐普坦的申請。

此外，還包括在2011年底中止研發的賽諾菲公司的satavaptan。由于在由1200名患者參加的III期臨床研究中，satavaptan在控制腹水方面與安慰劑對照組并無顯著差異，盡管在改善低鈉血癥患者血清鈉濃度方面比安慰劑有效，但是賽諾菲-安萬特公司還是中止了本品在美國和歐洲的申請注冊。

5.應用將擴大

由于肝硬化、心力衰竭等是引起高容性和等容性低鈉血癥的主要疾病，所以考尼伐坦、托伐普坦以及利伐普坦在市場中的應用將被進一步細分。比如，托普伐坦在肝硬化患者中出現消化道不良反應（如消化道出血），臨床研究中很常見，而考尼伐坦在慢性心衰患者中需慎用。所以，由于作用特點上的不同，隨著臨床應用的進一步深入，AVP受體拮抗劑藥物會逐漸被臨床醫生了解、接受，應用也會進一步擴大。

來源：醫藥經濟報 作者：雷諾島

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