國內抗腫瘤藥物研究取得重大突破

3月17日，石藥集團有限公司在京舉辦聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子注射液PEG-rhG-CSF，商品名：津優力?和鹽酸多柔比星脂質體注射液商品名：多美素上市會。協和醫科大學腫瘤醫院任臨床藥理基地和國家抗腫瘤藥GCP中心主任、中國工程院院士孫燕作大會致辭，全國人大常委會副委員長、“重大新藥創制”專項技術總師技術總師桑國衛宣布國家重大新藥創制產品津優力、多美素上市。

津優力?是首個國產PEG-rhG-CSF產品。它的“問世”意味著防治化療等原因引起的中性粒細胞減少癥有了更長效、更穩定和更安全的手段。重組人粒細胞刺激因子rhG-CSF是緩解化療等引起的中性粒細胞減少的必備有效藥物之一。但由于其半衰期短，需每日給藥，導致患者治療費用高、依從性差。津優力?---聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子，采用獨有的定點修飾技術，將結構、大小固定的聚乙二醇分子連接到重組人粒細胞刺激因子的特定部位，所得到的產物具備明確而單一的結構。PEG分子沒有毒性和免疫原性，并可被肌體安全清除，而rhG-CSF經PEG修飾后，其血漿半衰期延長達47小時、免疫原性降低、生物利用度提高、穩定性增強、安全性更高。大量臨床研究結果顯示，一個化療周期注射一次津優力與多次注射rhG-CSF，在預防粒細胞減少上同樣有效。

孫燕院士介紹說：“長期以來，骨髓抑制是腫瘤化療最主要的不良反應，也是限制劑量提高的主要因素，集落刺激因子G-CSF的上市解決了這個難題，可以更高劑量的給病人做化療，能夠使得白細胞迅速恢復，同時也可以預防應用。但G-CSF的常規劑型需要多次注射，使用不便，因此多年來我們非常期盼能夠有長效的G-CSF。目前石藥集團成功的研制長效的G-CSF，經過臨床實驗獲得了國家藥監局批準上市，是一件非常重要的事，它是保護化療很重要的一個藥，不但提高了病人的療效，而且方便使用，我祝賀長效G-CSF上市！”

多美素是石藥集團自主研發的首個抗腫瘤脂質體新藥，是將一線治療腫瘤藥物鹽酸多柔比星經包封制備成的納米級長循環脂質體，用于低CD4<200CD4淋巴細胞/mm3及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤AIDS-KS治療，制成后的脂質體大大降低了鹽酸多柔比星普通制劑存在的心臟毒性問題，起到了減毒、增效的效果。鹽酸多柔比星脂質體注射液產品的平均粒徑為90nm，殘留溶劑僅為乙醇，且乙醇殘留不超過0.02%，優于進口標準其殘留溶劑為乙醇和異丙醇。由于多美素在復發性卵巢癌的化療中延長了患者的生存時間，提高了患者的生活質量，降低了患者復發的風險，在卵巢癌NCCN指南中被推薦為一線用藥。

在本次上市會上，石藥集團董事長蔡東晨表示：“我國癌癥等重大疾病發病率逐年增高。然而，大量腫瘤治療新藥都依賴進口，使得公眾醫療費用負擔沉重。‘十一五’期間，石藥集團承擔了科技部重大新藥創制專項，共研發完成40種新藥，其中5種已經上市。預計‘十二五’期間，石藥將上市12種新藥。此次津優力和多美素的成功上市，打破了國外制藥企業在同類產品上的壟斷，緩解老百‘看病難、看病貴’的難題。”

3月17日，由石藥集團有限公司研發的我國第一個長效重組人粒細胞集落刺激因子注射液（商品名：津優力?）獲得國家食品藥品監督管理局批準正式上市。國家“重大新藥創制”專項技術總師桑國衛副委員長及重大專項相關領導、我國著名腫瘤內科專家孫燕院士等專家以及石藥集團董事長蔡東晨等出席了會議。

據孫燕院士介紹，骨髓抑制是腫瘤化療最主要的不良反應，也是限制劑量提高的主要原因，集落刺激因子G-CSF的上市解決了這個難題，可以給病人更高的劑量做化療，使得白細胞迅速恢復，同時也可以預防應用。但G-CSF的常規劑型需要多次注射，使用不便。石藥集團研制的長效的G-CSF，經過臨床實驗獲得了國家藥監局批準上市，是一件非常重要的事，是腫瘤治療非常重要的一個輔助藥物，提高了病人的依從性，方便使用。中國醫學科學院腫瘤醫院副院長、內科主任石遠凱教授說：“這個產品從2002年拿到臨床試驗批文，到今天上市，歷經了十年時間，臨床專家、研發人員付出了大量心血。”

臨床亟需長效升白制劑

中性粒細胞（ANC）減少癥是大多數化療中最常見也是最嚴重的一種并發癥。它可增加患者感染的危險性，導致化療劑量減少、時間延誤。研究顯示，約25%~40%接受常規化療的患者會出現中性粒細胞減少性發熱（FN）；當ANC<1500/mm3時，感染危險性增加；當ANC<500/mm3時，嚴重感染危險性明顯增加；當ANC<100/mm3時，10%～20%甚至可能更多的患者會發生菌血癥。

石遠凱教授介紹說，近20年來，重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化療引起的中性粒細胞減少的必備有效藥物之一。1992年，國外首次上市rhG-CSF，我國則于1997年批準上市。rhG-CSF可特異性地刺激粒系祖細胞向中性粒細胞增殖分化，并維持其功能和存活，其療效確定、安全性好。但是，它的缺陷是半衰期短，需每日注射才能維持有效的血藥濃度，導致患者治療費用高、依從性差。因此，如何在達到相同療效的基礎上，減少患者注射藥物次數，讓他們在比較安全、減少痛苦的情況下接受化療，一直是臨床關注的重點問題。

津優力破繭而出

1997年，科研人員廣泛征求權威專家意見，參考了大量國際臨床試驗研究數據，并結合對中國患者使用rhG-CSF的臨床經驗，啟動了長效rhG-CSF相關研究課題。

津優力是由一個20KDa的PEG分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質N末端定點交聯而成。PEG分子沒有毒性和免疫原性，并可被肌體安全清除，而經過PEG化蛋白修飾的rhG-CSF，其血漿半衰期延長至47小時；藥物的免疫原性和抗原性降低；藥物溶解性增加、生物利用度提高；制劑穩定性增強，因而具有長效制劑的應用潛力。大量臨床研究結果顯示，一個化療周期注射一次津優力與多次注射rhG-CSF，在預防粒細胞減少上療效相同，其不良反應明顯少與rhG-CSF。

石遠凱教授解釋說，PEG-rhG-CSF（津優力）最大的特點就是“安全”，這主要得益于其血藥濃度的“自我調節”（Self-regulation）作用。與rhG-CSF主要由腎小球濾過清除不同，津優力的受體表達于早期粒細胞和成熟粒細胞的表面，其在體內與細胞表面的受體結合后經細胞吞噬作用被介導清除。且隨著外周血中ANC的升高，其血漿濃度明顯下降。因此，即使臨床給藥量相對較高，也是相對安全的。這也有助于臨床簡化化療劑量的計算工作。

值得關注的是，津優力每個化療周期只需用藥一次，可避免反復注射G-CSF帶來的痛苦，以及長時間醫患接觸帶來的感染可能；其升白作用更平穩，可避免每兩天檢查血常規的次數，并使多周期標準化療方案成為可能，從而提高化療的療效。同時，也減少住院時間、提高醫院病床周轉，使患者門診化療成為可能。

石藥集團董事長蔡東晨說：“我國重大疾病及常見病發病率較高，對有效防治藥物的需求十分迫切。然而，由于大量新藥依賴進口，藥物價格居高不下。十一五期間，石藥集團承擔了科技部重大新藥創制專項，共研發完成40種新藥，其中5種已經上市。預計十二五期間，石藥將上市12種新藥。津優力經國家食品藥品監管局、藥審中心多次嚴格審查，終于成功上市，從而打破了國外制藥企業的壟斷局面，將讓廣大患者受益。”

據了解，近年來，重組人粒細胞刺激因子市場需求年均增速在18%左右。2002年，美國安進公司研發的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”獲FDA批準上市，當年銷售額達4.64億美元，2003年達12.6億美元，2010年高達30億美元。而津優力的臨床試驗結果表明該產品使用方便，安全有效，長效持久，并且為國內首個長效升白藥，市場前景看好。

3月17日，石藥集團有限公司自主開發的抗腫瘤藥物鹽酸多柔比星脂質體注射液（商品名多美素）成功上市，標志著石藥集團在脂質體產業化技術開發和進軍高端制劑品種的道路上取得了重大突破。

從實驗室到工廠的現實需求

脂質體是近年來藥劑領域研究非常活躍的一種新型制劑，是由脂質雙分子層形成的粒徑在納米級別的囊泡，可將毒副作用大、在血液中穩定性差、降解快的藥物包裹在脂質體內，攜帶藥物濃集于病灶部位，達到靶向給藥的目的，從而提高療效，降低毒性，增強穩定性。脂質體被人們形象地比喻成“生物導彈”，載著藥物的“導彈”進入人體后一路躲避免疫細胞的“攔截”和“吞噬”，直至到達目標區域后“爆炸”，把裝載的藥物釋放出來。基于脂質體在性能上的優勢，目前主要用于抗癌藥物、疫苗以及核酸類藥物，現正開發的脂質體類型有隱性脂質體、主動靶向脂質體、膜融合脂質體、溫敏脂質體以及pH值敏感脂質體等。

我國一些科研院校和制藥企業已經意識到脂質體領域的發展前景，也開展了類似的劑型研究工作，并取得一些研究成果。雖然在國內專利申請中，我國申請人在申請量上具有一定的優勢，但國內研究主要集中在提高藥物的包封率、穩定性等問題上，涉及脂質體核心技術和關鍵技術的并不多，對脂質體技術的基礎性研究也不夠深入。這些技術停留在了“實驗室”，沒能為工業化生產服務。國外研究重視創新，致力于制造出性能更好的脂質體產品，而我國的研究多集中在用脂質體來裝載什么藥物，或只是替換一些“零部件”。即使已報批的脂質體新藥，也多為在普通脂質體上加入一個活性成分而申請的脂質體劑型。

多美素的技術突破

石藥集團開發成功的鹽酸多柔比星脂質體注射液，是將一線治療腫瘤藥物鹽酸多柔比星經包封制備成的納米級長循環脂質體，用于低CD4（<200CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）治療，制成后的脂質體大大降低了鹽酸多柔比星普通制劑存在的心臟毒性問題，起到了減毒、增效的效果。鹽酸多柔比星脂質體注射液產品的平均粒徑為90nm，殘留溶劑僅為乙醇，且乙醇殘留不超過0.02%，優于進口標準（其殘留溶劑為乙醇和異丙醇）。為了拓展該產品市場，石藥集團目前正在進行治療乳腺癌、卵巢癌適應癥的臨床研究，并在美國進行ANDA注冊工作。

石藥集團于2007年著手進軍脂質體技術領域，加大了在脂質體研究方面的資金、人才、基礎設施和政策的支持力度，建立了脂質體研究實驗室，購置國外先進設備，引進高水平研究人才，形成了集脂質體制劑處方、產品分析、藥理研究和產業化放大等多專業人才，融合博士、碩士和高工學緣結構的一支30余人脂質體研發隊伍，打造了具有自主知識產權的脂質體技術平臺。該平臺注重基礎理論研究，關注對脂質體劑型整體的、大規模的改變或創新，即新劑型、新輔料、新方法的創新。關注的不是一個技術點，而是一個“面”，即怎樣構造具有自主知識產權的新高地，走可持續發展的技術創新道路。目前，石藥集團已依照新版GMP標準建設了生產車間，解決了生產中關鍵的技術問題，成功實現了脂質體規模化工業生產。

惡性腫瘤已成為威脅人類生命安全的重要疾病。鹽酸多柔比星脂質體的成功上市將為我國和世界臨床治療惡性腫瘤提供質優、價廉的治療藥物，使廣大腫瘤患者都能享受到脂質體制劑的優勢。據報道，全球抗腫瘤藥市場銷售份額逐年增長，年平均增長率高于15％，大大高于其它大類藥物的增長率。由美國強生公司首家研制成功的鹽酸多柔比星長循環脂質體國際市場年銷售額達8億美元。因此石藥集團開發的鹽酸多柔比星脂質體注射液的成功上市，不僅將成為石藥集團新的利潤增長點，而且其在脂質體產業化技術和基礎研究方面的深入探索將對我國醫藥行業制劑技術水平的提高起到積極的推動作用。

來源：新浪健康

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