腦靶向前藥物解鎖血腦屏障治療迷霧

血腦屏障（Blood brain barrier,BBB的存在，使得腦部疾病的給藥治療仍是醫學領域的一大難題，至今缺乏有效藥物。

透過BBB

血腦屏障是血液與腦組織的一種特殊屏障，能限制物質在血液和腦組織之間的自由交換，對于保持腦組織周圍化學環境的穩定和防止血液中有害物質侵入腦內具有重要意義。“但這也導致100%的大分子藥物以及98%的小分子藥物很難在腦內呈現出有效濃度與臨床效果，從而達到對中樞神經系統（CNS）疾病的治療作用。”對此問題研究多年的中國藥學會藥物化學專業委員會委員、四川大學華西藥學院吳勇教授指出。

藥物分子BBB透過率受多種因素影響。由于血中溶質必須通過構成BBB的腦毛細血管的內皮細胞才能到腦組織，而內皮細胞膜是以類脂為基架的雙分子層的膜結構，具有親脂性，脂溶性物質容易通過。另外，帶正電荷或負電荷的溶質，溶于水時即與水分子中的氧原子形成氫鍵。一般情況下，溶質所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強，水溶性也越強，因此通過脂溶性的BBB的能力也不斷下降。

與眾所周知的蛋白質難以通過BBB不同，藥物分子的分子量的因素目前尚未研究清晰。研究顯示，藥物的分子量達到400~600道爾頓（Da）時透過BBB的能力會大大降低。可是目前分子量對藥物分子透過BBB的具體影響尚不清楚，因為仍有大量分子量超過500Da的藥物分子能夠有效透過BBB進入腦部。

另一個影響藥物分子BBB透過率的因素是載體介導轉運系統。在腦內內皮細胞上有很多內源性轉運系統，它們負責從周圍循環系統中吸收一些營養物質，通過BBB中的特異性載體介導轉運入腦內。吳勇指出，目前存在的問題是，大多數載體介導轉運系統都是雙向的，該類前藥通過載體介導轉運進入腦中后，還有可能被再次外排至血液中。

“鎖定”設計

同時兼任四川川大華西制藥有限公司總經理的吳勇在論壇上介紹了其研究小組對具有鎖定功能的載體轉運類前藥的設計思想。

作為保持腦功能的必需物質，葡萄糖通過特殊的轉運系統——Na+非依賴性轉運系統GLUT1透過BBB，GLUT1轉運系統的轉運能力被認為是最大的。但BBB上的LGUT1是一類雙向轉運蛋白質載體，該類蛋白質轉運體，既可使葡萄糖從血液轉運至腦，也可使腦內的葡萄糖外排至血液，并以此來保持葡萄糖在腦中水平的恒定。同樣由于上述原因，被葡糖化的藥物分子也極有可能存在此類問題，即已經進入血腦屏障的偶聯物又被外排至血液中，從而降低了其腦靶向性。可以設想，假如能夠使得這些偶聯物分子進入CNS后被“鎖定”在腦內，而不被外排至血液，那么腦內藥物濃度將會極大增加，進而顯示出更好的治療效果。

其實，早在上世紀80年代初，為解決腦靶向藥物進入腦后又自由擴散出中樞的問題，就有學者提出了二氫吡啶類腦靶向藥物傳遞系統。經其修飾的前藥分子，進入中樞后分子中的二氫吡啶部分被中樞豐富的NAD+_NADH輔酶系統氧化成親水性的吡啶季銨鹽，使得偶聯物的極性大幅增加，無法再次透過BBB進入血液中，從而被“鎖定”在腦內。不過，該系統的缺陷是在空氣中不穩定。

進而有研究者提出硫安素類腦靶向藥物傳遞系統。該系統是基于維生素B1母核基礎上設計的，它在腦內形成季銨鹽的過程是由于還原型谷胱甘肽以及NADH+呼吸鏈共同介導的生物還原過程。該結構在空氣中穩定，但藥物與該配體形成的偶聯物僅僅是依靠脂溶性好，單一地靠自由擴散進入血腦屏障，其轉運進入中樞的效率不及GLUT1對葡萄糖偶聯物的轉運。

為此，課題組提出，理想的腦靶向載體應該具有使藥物獲得較高的轉運效率及單向轉運的特點。據吳勇介紹，結合已有研究成果，其研究以右旋萘普生為模型藥物，設計并合成了含有3個不同取代基團的具有“鎖定”功能的GLUT1高親和力腦靶向葡萄糖-TDS-萘普生三元偶聯物前藥la-lc。

該前藥分子中的6位葡萄糖殘基能高效識別腦毛細血管內皮細胞膜表面的特異性轉運蛋白GLUT1，可使得其迅速地轉運透過BBB。在CNS內，前藥分子中的TDS部分經由還原型谷胱甘肽還原后環合成噻唑環的季銨鹽形式，水溶性增大，由于GLUT1只能轉運分子脂溶性較大的葡萄糖偶聯物，經過這樣的化學變化后，該前藥既無法經過BBB上的GLUT1蛋白通道被逆轉運至血液中，也不能以自由擴散的方式出腦，從而被“鎖定”在腦內，有效提高其腦靶向性。

來源：醫藥經濟報 作者：李蘊明

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