“后抗生素時代”抗生素研發跑不過超級細菌？

　　不合理使用抗生素導致超級細菌的出現，使感染病已經面臨無藥可用的挑戰。為此，中國開始史上最嚴厲的整治抗生素不合理使用亂象

　　抗生素資源總有一天會枯竭，我們將進入“后抗生素時代”―――世界重新面臨沒有抗生素的境遇，無藥可用。

　　“現在可以說沒有新藥了，感染病已經面臨無藥可用的挑戰。”北京協和醫院感染管理科主任馬小軍告訴《法治周末》記者，未來10年，全新的抗菌藥物不會超過3個，而且是在研發階段、未必會上市，因為有可能會失敗。

　　這就是細菌耐藥性的結果―――由于不合理使用抗生素，加速了細菌耐藥性的產生。

　　一些有害的細菌對原打算殺死它們的藥物不斷增加的抵抗力，就是耐藥性。

　　英國耐藥性監測實驗室主任利弗莫爾博士這樣描述“后抗生素時代”―――其實情形很好想象，和抗生素出現以前相差無幾：所有腹部手術將風險驟增，因為腹膜炎將難以控制；切除一根發炎的闌尾將變成性命攸關的大手術，因為細菌很可能會進入血液，引發危及生命的敗血癥。

　　2011年11月10日，衛生部醫政司趙明鋼副司長公開表示，《抗菌藥物臨床應用管理辦法》已經進入最終修訂階段。

　　今年4月，歷屆最嚴的一次抗生素專項治理整頓工作也在全國展開。一些硬指標已基本實現：三級綜合醫院抗生素的種類原則上不得超過50種，二級綜合醫院抗生素種類原則上不得超過35種，門診患者抗生素使用率控制在20%以內，住院患者抗生素使用率要控制在60%以內。

　　盡管規范使用抗生素的腳步正在加快，但感染科醫生專業隊伍的建設缺失以及缺乏質量可靠的臨床微生物的支撐團隊，是不合理用藥的重要基礎性缺失。

　　合理使用抗菌藥物，雖然不能遏制已經出現的耐藥菌，但可以延緩和減少耐藥性的出現，也為開發新藥留出時間。

　　超級細菌魅影

　　2008年，任何一種抗生素都無法殺死從一名瑞典病人身上采集的肺炎克雷伯桿菌。更可怕的是，使肺炎克雷伯桿菌具備這種強大能力的基因可以輕易在不同細菌間傳播。

　　早在2000年，紐約大學Tisch醫院微生物實驗室，就從一位接受重癥特護的患者身上分離出肺炎克雷伯氏菌。

　　因為耐藥菌越來越多，上世紀末，死于感染的人數上升至2000萬人。而上世紀五六十年代，全世界死于感染的人數每年為700萬人。

　　2010年，歐洲有25000人死于抗藥性細菌感染。

　　對于致病細菌，我們真的到了無藥可用的地步？

　　“有時候的確是這樣，就是泛耐藥細菌的問題。實驗室研究證實，泛耐藥的鮑曼不動桿菌只對極個別抗生素有效，如多粘菌素B，但這種抗生素國內臨床上沒有。”北京協和醫院感染內科主任醫師劉正印告訴《法治周末》記者。

　　在2009年，劉正印遇到了一名感染泛耐藥的鮑曼不動桿菌患者。

　　這位21歲的女孩剛剛接受了肺移植，醫生就在她的胸水和痰液中發現了高度耐藥的鮑曼不動桿菌。

　　“它能抵抗我們手頭的幾乎所有抗生素。泛耐藥的鮑曼不動桿菌僅對多粘菌素敏感。而多粘菌素是一種很老的抗生素，由于對腎臟有嚴重的損傷，早已退出市場。”劉正印說，即便找到多粘菌素也無法使用，因為病人患有腎功能衰竭。

　　這名女孩13歲時，就被診斷出患有極易受到細菌感染的疾病―――肺部囊性纖維化。因此，在過去8年，她一直在使用各種抗生素。

　　大量抗生素的使用，使女孩的體內產生了多重耐藥性細菌―――也就是我們所說的“超級細菌”。

　　劉正印說，泛耐藥細菌幾乎對所有的抗菌藥物都耐藥。這種細菌現在很多，而且幾乎無藥可治。泛耐藥細菌最典型的就是鮑曼不動桿菌，以前都認為這種細菌不會致病，但是后來發現它是致病的。

　　還有一些其他的超級耐藥細菌，像NDM-1（新德里金屬-β-內酰胺酶1）。

　　NDM-1，即2010年出現于印度、巴基斯坦等南亞地區，又傳至英國、美國和加拿大等歐美國家的“超級細菌”，已造成170余人死亡。

　　“這僅是產新德里金屬-β-內酰胺酶（NDM-1）的大腸桿菌而已。”劉正印說，其實在20世紀初，一些大的雜志的文章里就報道過很多超級耐藥菌。如臨床中出現的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，我們叫MRSA、產超廣譜β內酰胺酶的大腸桿菌等等，這些細菌的產生與使用抗生素都有一定的關系。

　　關于NDM-1的耐藥性，劉正印解釋：平常的大腸桿菌產生普通的β內酰胺酶，很少產生金屬β內酰胺酶。此酶對抗生素中碳青霉烯系列的藥物，如亞胺培南、美羅培南等產生耐藥。

　　碳青霉烯類抗生素是抗菌藥物的“航空母艦”，極其強效。這類藥物被稱為超廣譜強效抗生素，是醫生的“撒手锏”，專治各種難治性感染。

　　所謂超廣譜是針對抗菌譜而言。一種抗生素只對一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。

　　如青霉素，一般只對革蘭氏陽性菌有抑制作用、多粘菌素只對革蘭氏陰性菌有抑制作用，這類抗菌藥物被稱為窄譜抗生素。

　　氯霉素、四環素等對多種細菌及某些病毒都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。

　　抗生素過去常被稱為抗菌素，是指一種生物對另一種生物有抵抗作用，也叫抗生。

　　NDM-1還具有極強的傳播性。這種基因被發現位于細菌體內的質粒上。質粒是游離于細菌染色體外的一個個能獨立復制、自由交換的DNA環。耐藥菌可以直接復制帶有耐藥基因的質粒，然后把質粒轉移給不耐藥的同伴。

　　如果沒有質粒，細菌耐藥性的擴散通常需要好幾代才能完成。

　　于是，在極短的時間內，細菌群中便“讓一部分菌先耐藥起來，先耐藥的菌帶動后耐藥的菌，最終達到共同耐藥”。

　　最有可能誕生泛耐藥細菌的地方，是抗生素使用最多的醫院。

　　哈佛醫學院的教授羅伯特?莫勒林博士指出，MRSA和肺炎克雷伯氏菌一樣，最早也出現于特護病房中，特別是動過大手術的病人。

　　“這幾年，泛耐藥細菌在臨床某些科室比較流行。”劉正印說。

　　有矛就有盾

　　1928年青霉素問世。這也是人類最早發現的抗生素。青霉素的使用使人類平均壽命出現第二次飛躍（第一次為牛痘），延長了20歲。

　　當時，人們都樂觀地認為，從此以后人類面對細菌感染就不再無助。其發現者弗萊明爵士因此獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　不過，他當時就科學地預見：青霉素耐藥性的出現指日可待。

　　“他抓住了事物本質及發展變化規律：有矛就有盾。細菌的耐藥性伴隨著抗菌藥物的問世一直在不斷地演變。很難說，人類是否已經獲得了勝利。”馬小軍說。

　　青霉素的臨床使用是在1943年。

　　“當時的細菌都沒見過世面，一支盤尼西林（即青霉素）就可以控制了。”劉正印說，從抗生素臨床使用到現在已經快70年了，細菌的見識越來越廣。這意味著細菌對抗菌藥物的最低殺菌濃度在一點點增長，對藥物的敏感性越來越差。

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