藥品研發跟定疾病譜變化 新藥創制現五大模式

　　“創新是個艱難的過程，但是大道向上，我們需要在創新中另辟蹊徑。”7月12日，在“基業長青，論道金陵”2011制藥行業品牌峰會論壇上，SFDA南方醫藥經濟研究所副所長、醫藥經濟報總編陶劍虹在談到選準企業創新戰略時，如是表示。

　　過去35年間，新藥開發費用上漲了近10倍。1975年，開發一個新藥需要1.38億美元，現在則需要11億美元。投入費用上漲與產出效率降低的矛盾已經是全球制藥業共同面臨的一道難題。

　　未來的新藥研究與創制將何去何從？“既然不能停止創新，就只能迎難而上，”對這個問題，陶劍虹如是回答，“新藥研究與創新將向五大模式轉變，企業可以結合自身情況選擇最適合的創新路徑。”

　　研發演進跟定疾病譜變化

　　在中國，研發已經越來越被企業所重視，這不僅包括大型國有企業，例如上海醫藥，也包括一些中小型民營企業，例如山東綠葉、先聲藥業等。腫瘤、心腦血管系統、中樞神經系統等是這些企業共同關注的治療領域。在看似各自獨立的企業行為背后，其實蘊藏著一個普遍的產業共識：研發結構的調整需要與疾病譜的變化相契合。

　　陶劍虹指出，新藥研發首先需要關注社會需求，其中首要關注的是人口老齡化。預計今年老年人的用藥水平將達到620元，全部老年人口的藥品消費總額將達到992億元。老年人口的增長將帶動慢性病藥物市場需求的發展。慢病防治也恰好是新醫改時期的重點。

　　“世衛組織預測，到2015年中國慢性病造成的直接醫療費用將達5000多億美元。”陶劍虹指出，未來10年，心腦血管、老年神經系統疾病、泌尿系統疾病、骨質疏松癥、內分泌系統疾病等類別的仿制藥將具備極大的市場潛力。

　　與人口老齡化趨勢同時變化的是中國的疾病譜情況。近10年來，中國疾病譜中，感染性疾病、消化系統疾病的發病比例逐步下降，惡性腫瘤、心腦血管、關節炎等慢性病、抑郁等中樞神經系統疾病的比重上升。

　　“這也體現在樣本醫院品類結構的比重變化上。”陶劍虹指出，根據南方所樣本醫院的統計數據，全身抗感染藥物的銷售比重從1999年的30.73%下降至2010年的23.10%，抗腫瘤和免疫調節劑從10.85%上升至17.12%。

　　疾病譜的演進也使不同階段藥品研發的熱點不同。上世紀七八十年代，感染性疾病、消化系統疾病和高血壓藥物是研發重點，1983年上市的雷尼替丁年銷售額曾達到21億美元，1985年上市的硝苯地平頂峰時銷售額為11億美元，1987年上市的環丙沙星達到16.5億美元。上世紀90年代，高血脂、糖尿病、抑郁癥為患病率較高的疾病，這期間問世的阿伐他汀、羅格列酮、帕羅西汀分別達到128億、18億和27億美元的年銷售規模。本世紀初，腫瘤、慢性病、老年性疾病備受關注，2001年、2004年和2008年，氟替卡松沙美特羅吸入劑、阿瓦斯汀和利伐沙班先后上市，頂峰年銷售額分別為78億、57億和68億美元。

　　“未來，以預防為主的概念以及治療性疫苗、改善生活質量的藥物將成為研發重點，新的重磅炸彈也將產生。”陶劍虹建議有實力的企業可以在這些領域重點關注。

　　新藥創制五大模式

　　陶劍虹認為，未來的新藥研究與創制將向五大模式轉變，包括創制新穎的藥物分子結構類型，這屬于突破性新藥研究開發；創制me-too型新藥，即模仿性新藥研究開發；延伸性新藥研發，例如已知藥物的進一步研究開發；現有藥物的藥劑學研究開發，發展制劑新產品等；現有藥物的新用途研究，例如具有新適應癥的藥物的開發。此外還包括應用現代新技術對產品的生產工藝進行避專利工藝研究。

　　突破性新藥研發需要高投入，也能帶來高回報。據陶劍虹介紹，1998年，世界藥品市場規模為2980億美元，“重磅炸彈”藥物數量為30個。隨著市場的發展，2008年世界藥品市場規模上漲至7730億美元，年銷售額過10億美元的“重磅炸彈”的數量也上漲至127個。

　　模仿創新則帶動了通用名藥物的產業發展。2008年，專利藥、品牌仿制藥和普通仿制藥產品的銷售增速分別為5%、45%和16%，可以看出，具有高生物等效性的仿制藥備受市場青睞，增速迅猛。“未來5年專利到期的重磅炸彈品種包括埃索美拉唑（2014年到期）、阿托伐他汀（美國專利2015年6月到期）等，企業現在就可以有所準備。”陶劍虹提醒道。

　　通過改良原創藥、改變藥物釋放系統、增加安全性、延長商標生命周期、改善患者依從性、在專利到期當年轉化為OTC等方法，延長產品生命周期等，這被稱之為1.5次開發。

　　注重1.5次開發也是一條非常好的新藥開發之路。陶劍虹舉例道，先靈葆雅的氯雷他定2002年專利到期，但其活性代謝物DCL的專利到期則是2004年，使用方法專利要到2014年才到期。阿斯利康的奧美拉唑2001年專利到期，該公司推出左旋奧美拉唑，并把奧美拉唑轉化為OTC。同樣的還包括日本武田將奧美拉唑改造成蘭索拉唑，兩者主鏈相同，但支鏈不同。日本三共藥業將辛伐他汀改造為普伐他汀，使之水溶性更好。“這為我國的新藥開發提供了很好的思路。”

　　高端藥物新劑型也是我國鼓勵創新的一個重要領域，包括緩釋控制制劑、緩釋膠囊、緩釋骨架片等。靶向制劑包括脂質體、微球制劑、單抗或受體靶向藥物等。“全球大約有400家公司從事釋藥系統的研究開發。新釋藥系統藥物約占整個醫藥市場的10%以上。”陶劍虹指出，從已有藥物開發出新的制劑也是一個重要的研發策略。開發一個現有藥物的新劑型，投入的資金一般為4000～5000萬美元，時間在2年左右。此外，高端制劑的前景也非常可觀，抗腫瘤疫苗2012年的市場將達到80億美元。聚乙二醇干擾素注射液所占市場份額增至12%，干擾素普通注射劑降至1%。

　　釋藥系統的開發也將為藥物研發帶來新的機遇。據預測，至2012年美國釋藥系統市場將達到1310億美元，全球將達2920億美元。2009年，全球銷售額前100位的藥物中，釋藥系統占16席位，銷售總額348.78億美元。

　　此外，在我國化藥注冊分類中，對具有新適應癥的藥物歸為1.6類和3.4類。陶劍虹指出，開發藥物新適應癥也是藥物開發的模式之一。老藥新用的著名例子包括阿司匹林抗血栓以及西地那非抗ED等。

　　她還就國產達菲的例子指出，對產品的生產工藝進行避專利研究也是國內企業可選的道路，國產達菲即軍科奧韋，是全球首個被批準的非疊氨路線生產的磷酸奧司他韋，它的誕生說明避專利工藝研究的可行性。國內企業海正藥業也正是通過避專利工藝走出由仿到創的國際化道路。

　　“功夫不負有心人。”陶劍虹最后鼓勵國內企業，只要持之以恒，耐得住寂寞并掌握新藥開發的規律和技巧，一定能夠迎來中國自己的新藥時代。

來源：醫藥經濟報　 作者：魏赟

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