專利到期潮 生物仿制藥等法規“松綁”

　　盡管有大量生物藥物的專利即將“集體”到期，但由于高昂的研發成本、煩瑣的審批程序以及尚未明確的監管法規，國內制藥企業想要對這些藥物進行仿制，似乎不大容易。

　　據美國醫藥研究機構Markets and Markets預測，全球生物仿制藥市場在2014年可高達194億美元。而到2016年，價值260億美元的生物制劑的專利將到期，這似乎給生物仿制藥騰出巨大的市場空間。

　　但對于中國制藥企業來說，這更像是紙上談兵。

　　根據現行法律，不管是原創還是仿制，所有生物藥物必須當做新藥進行審批。由此導致生物仿制藥高昂的研發成本和漫長的研發周期。如果這一現狀得不到改觀，面對全球生物仿制藥市場這塊大蛋糕，中國藥企只能作壁上觀。

　　“現在高層已經注意了這個問題，在完善我們的法規和技術指南。”中國食品藥品檢定研究院副院長王軍志在日前舉行的2011國際生物經濟大會上表示。

　　法規闕如

　　生物仿制藥，亦即非專利生物制藥，它是在專利藥到期以后，利用已有的數據進行簡化生產上市的藥品。病人、保險公司和政府機構為減少生物制藥的成本，對生物仿制藥的需求正在日益增長。

　　而一些生物制藥產品專利的到期給全球生物仿制藥市場提供了眾多的機會。進入21世紀以來，一些重要生物技術類產品專利在歐美已紛紛到期。美國醫藥研究機構Markets and Markets預測：全球生物仿制藥市場在2014年可高達194億美元，而到2016年，約有250億美元份額的生物制劑將失去專利保護。

　　截至2010年，歐洲已上市近10個生物類仿制產品。發展中國家如韓國LG LIFESCIENCE公司、印度BIOCON公司相關生物類仿制藥物相繼在歐盟上市。

　　我國從1989年第一個重組蛋白質藥物產品開始，生物仿制藥已有多年的歷史。中國生物技術發展中心副主任馬宏建透露，我國已經批準上市的13類25種382個不同規格的基因工程藥物和基因工程疫苗產品，只有6類9種21個規格的產品屬于原創，其余都屬于仿制。

　　王軍志也透露，目前國內正在研究的100多個生物藥物中，大部分都屬于改進型仿制的生物藥物。

　　不過總體而言，近年來我國在生物仿制藥研發上嚴重落后于發達國家，甚至在研發速度上也落后于巴西，韓國等國家。

　　全國政協委員、中國食品和藥品檢定院研究員王國治認為，主要原因有二：國家對生物仿制藥重視和投入嚴重不足、我國生物仿制藥缺乏符合我國國情簡化審批程序的技術指導原則。

　　“我們也建議，生物技術藥物發展以后，原來的法規、技術指南有必要進行相應調整。”王軍志說，“WHO、印度、巴西、韓國都有了生物仿制藥法規，而我國尚未有類似法規。沒有法規，如何進行仿制？仿制了以后怎么進行評價？”

　　根據現行法律，不管是原創還是仿制，所有生物藥物在研發評價時都是按照新藥進行評價。

　　“這實際上是造成浪費。對我們將來的發展是很不利的。”王軍志說，“現在高層已經注意了這個問題，正在完善我們的法規和技術指南。”

　　利益博弈

　　多位專家認為，法規闕如主要源于監管層、科學界以及產業界對生物仿制藥本身定性問題尚有不同的看法。

　　由于生物制劑由蛋白質制成，分子大小為常規化學藥物的800倍以上，結構非常復雜，仿制藥很難在有效性和安全性方面做到與原創藥一致。因此，有觀點認為生物制劑不存在仿制藥。

　　極力贊同這一觀點的是原創藥研發者，因為這樣可以從根本上豎起一道高高的技術壁壘，讓仿制者望而卻步。不少政策制定者也從公眾安全角度考慮，對生物仿制藥抱著謹慎的態度。

　　與此針鋒相對的觀點是，盡管仿制藥與原創藥存在某種程度的差異，但是不能因此否認沒有仿制藥。這一觀點為仿制藥企業所強調，他們喊出漂亮的口號：大量仿制藥的出現，可以有效降低生物制藥價格，這對患者和資金保障不足的醫保計劃來說，是一個福音。

　　“這實際上是一場博弈。”上海申銀萬國證券研究所醫藥行業分析師石明博士說，美國政府遲遲未批準生物仿制藥，正源于上述兩大游說集團暗戰未消，誰也未能說服誰。

　　北京大學生命科學學院特聘教授、北京未名福源基因藥物研究中心有限公司總裁于在林認為，只要氨基酸結構相同和它的二級結構相同，如果生物學又具有等效性，就認為是Bio-similars（生物類似藥），或如大家所稱“生物仿制藥”。

　　王軍志表示，生物仿制藥一方面要證明其在質量、結構方面和原創藥完全一致，另一方面又要證明它和原創藥有不一樣的地方。但是對于完全創新的藥來說，生物仿制藥的靶點、機制、臨床效果和安全性已有相當資料來證明，所以重點是要證明其質量和原創藥完全一致。

　　該產業迄今為止仿制成功的藥物只限于人類生長激素，治療貧血的EPO和治療白血球減少的G-CSF等，目前仿制的重點放在了抗體治療方面。仿制的對象包括強生公司治療自身免疫系統疾病的Remicade和羅氏公司的抗血癌藥物Rituxan等藥物。2010年，Remicade全球銷售額達到80億美元。

　　不過在于在林看來，國內藥企不如盯好國內市場，下大力氣研發生物原創藥。他分析說，生物仿制藥有明確的適應癥，例如β干擾素在國外早已成藥，但是該藥批準的適應癥在中國此類患者很少，而要更換其適應癥則很不容易。

　　于在林就選擇了這樣的策略，數個藥物分子改進型的治療用生物制品國家I類新藥已經向國家食品藥品監督管理局（SFDA）提交了注冊臨床試驗研究許可申報。“長效重組HSA/IFNa2b融合蛋白專利新藥臨床前研究”去年年底也獲得海淀區科委立項和資助，目前進展順利。

　　等待“松綁”

　　“目前國內在疫苗和單抗方面有幾家實力不錯的企業，大概有10多家企業能參與國際生物仿制藥市場的角逐。”石明說。

　　石明說，在研發成本上，生物仿制藥顯然遠遠高于化學仿制藥。在國內仿制一個化學藥大約只需要幾百萬人民幣，但如果要做一個生物仿制藥，至少需要投入2～3個億。

　　而在產品終端價格上，生物仿制藥與原創藥似乎也不存在明顯的差距。分析師預期，生物藥品因仿制藥競爭而降價的幅度只有20%～30%，與之形成對比的是，化學藥進入非專利生產后平均降價幅度為90%。

　　這一問題在我國更為明顯，嚴密煩瑣的審批程序導致研發成本高企不下，這一成本必然會轉移到終端產品上。因此，生物仿制藥藥企們提出的“仿制藥將給患者降低費用”只能是口惠而實不至。更何況，原創藥藥企顯然不愿拱手相讓。

　　如果生物仿制藥未能形成明顯的價格優勢，患者肯定更愿意選擇價格稍微高一點的原創藥，因為他們會接受醫生們樸素的觀點：仿的當然沒有真的好。如此一來，必然導致生物仿制藥難以順利進入終端市場。

　　種種不利于生物仿制藥發展的因素最終都指向監管法規，要求松綁的呼聲在業界此起彼伏。今年6月，有媒體報道稱，SFDA目前正在考慮對生物仿制藥作出相應規定。不過截至發稿前，記者尚未獲得SFDA的回復。

　　王軍志則在電話中透露：“這個事情，我們正在一步步解決。”

來源：科學時報　 作者：龍九尊

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