耐藥菌的加速出現 抗生素研發力待激活

　　自2005年國際巨頭相繼退出青霉素生產以來，國際產業鏈將制藥加工向印度和中國轉移。目前，中國已成為青霉素G原料、6-APA中間體和7-ACA中間體的最大生產國，約占全球產量的80%。前些時亦傳出多家抗生素主流企業紛紛擴大抗生素產能的消息。

　　“從我國疾病譜構成看，感染性疾病依然是大頭，抗生素仍有市場潛力可挖。”在衛生部全國細菌耐藥監測網負責人肖永紅教授看來，擴產是制藥企業發展的趨勢，但從長遠發展考慮，更期望企業能關注臨床實際需要。

　　研發滯后源于回報低

　　“國內抗生素的不合理使用情況相當嚴峻。”一位專注于藥理學多年的研究者發出警告，“假如不從多方位建立抗生素使用監管體系，或者制藥行業不投入資金研發有針對性的新型藥物，新的‘超級細菌’或許在不久的將來陸續出現，而現有的抗生素對它們都將失去效力。”

　　這位研究者的話，并非危言聳聽。肖永紅也曾多次發出呼吁，提出衛生部門應出臺導向性措施。自從他在2006年承擔了中國科學技術協會的重大政策性研究課題“抗生素濫用的公共安全問題研究”，對北京、湖北、四川、山東、寧夏5省市區進行調查后，就致力于促進抗生素合理使用的工作。“當時的調查結果比想象中要嚴重，尤其是農業、畜牧業中的大范圍使用，讓抗生素通過多種途徑在人體內蓄積。”肖永紅回憶說。

　　在今年的世界衛生日上，世界衛生組織總干事陳馮富珍也發表講話，呼吁全球關注抗菌素耐藥性問題，并遏制這一問題的蔓延。她強調，如不采取緊急的糾正和預防行動，世界將進入后抗生素時代，許多常見感染將不再有藥可醫，死亡將再次有增無減。

　　耐藥菌的傳播也將伴隨全球人口的高度流動而加速擴散。抗生素濫用的現實造成了耐藥性的增加，這就迫使抗生素的使用量需要不斷增加，而且需要抗生素不斷升級。

　　從全世界的發展情況看，抗生素研發在上世紀70年代即達到較為成熟的程度。抗生素目前所有19個類別中，14類是1935年到1986年引入市場的，β-內酰胺類、大環內酯類、喹諾酮類3大類最重要的抗生素都是這個時期引入的。

　　一位企業研發負責人告訴記者，目前國內抗生素研發的滯后，某種程度上是源于抗生素市場近年的投資回報率偏低。“研發新型抗生素，動則耗資過億元，歷時十余年。然而往往上市不足數年，臨床上就會出現耐藥菌，產品使用周期受限。國外同樣如此。”

　　類似的拉鋸戰在抗生素面世的80多年中持續上演。資料記載：1943年青霉素大規模使用，1945年院內感染的20%金黃色葡球菌對其產生抗性；1947年鏈霉菌素上市，同年該藥耐藥菌出現；1952年四環菌素上市，1956年其耐藥菌出現；1959年甲氧西林上市，1961年其耐藥菌出現；1964年頭孢噻吩上市，1966年其耐藥菌出現；1967年慶大霉素上市，1970年其耐藥菌出現；1981年頭孢噻肟上市，1983年其耐藥菌出現；1996年，發現萬古霉素耐藥菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐藥菌出現。

　　鑒于抗生素自身及研發的特性，不少研究人士建議把抗生素作為一項公共產品來管理，由政府主導研發，但目前這一意見尚未被采納。

　　不過，各國亦想方設法提高企業對抗生素的研發熱情。如我國十二五“重大新藥創制”專項中的“創新藥物研究開發”，就包括了針對耐藥性病原菌感染的新藥創制，通過立項支持、資助研究經費的形式，支持企業加大對抗生素的研發。

　　明確方向

　　目前，臨床的抗生素需求屬于剛性需求，致病菌耐藥性的增加迫使相關生產企業產品更新換代，行業龍頭企業仍將受益。從國家安全戰略考慮，應當強調國產抗生素的生產、供應，因此選擇正確的研發方向，理性研發，成為抗生素生產企業亟需考慮的問題。

　　“聽說在衛生部印發《抗菌藥物臨床應用管理辦法征求意見稿》后，有個別研究機構暫停了手頭正在進行的項目。”衛生部醫院管理研究所藥事管理研究部主任吳永佩告訴記者，目前有一小部分臨床研究機構并未依照臨床實際需求研發抗生素。在醫療機構購進抗菌藥物品規受限的影響下，可能出現部分現有品種被淘汰的情況。

　　有研究認為，抗生素的抑菌活性及耐藥性產生，與其構效結構—藥效關系十分密切。同為“新藥”的抗生素，已有結構類別的衍生物相對于全新結構類別的抗生素，在臨床上更容易出現耐藥菌，甚至交叉耐藥菌。新型結構類別的抗生素或可減慢耐藥菌的生成。然而，近40年新型結構類別的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮類和達托霉素代表的環脂肽類抗生素。其他抗生素的類似物和抗菌機制早在數十年前就已經被發現。

　　耐藥性問題其實是抗生素市場增長的一大推動力。因為耐藥性的產生，同類藥臨床使用的劑量需要不斷增加。當量變達到質變的時候，則需要更多創新的抗生素來對付耐藥菌種。分析人士推測，未來能治療前代“培養”出的耐藥菌的藥物必定進入高速發展階段。

來源：藥品資訊網信息中心

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