吡非尼酮可保護特發性肺纖維化患者肺功能

　　《柳葉刀》The Lancet 5月14日在線發表的兩項Ⅲ期隨機安慰劑對照試驗的結果表明，免疫抑制劑吡非尼酮可以在一定程度上延緩特發性肺纖維化IPF患者肺功能下降的進程doi:10.1016/S0140- 6736[11]60405-4。

　　IPF是一種進行性肺部疾病，通常會在5年內導致患者死亡，目前被視為一種“孤兒病”，可以選用的治療很少。在美國杜克大學的醫學教授兼肺病、過敏癥、重癥醫學系主任Paul W. Noble博士的帶領下，研究者在全球110個試驗基地招募了779例年齡介于40~80歲的IPF男性或女性患者，這也是迄今為止在這類患者人群中開展的最大規模吡非尼酮試驗。

　　這兩項試驗的設計較為類似，都是在72周的治療期內評價不同劑量的吡非尼酮，主要終點為用力肺活量FVC占預計值百分比較之基線的變化。次要終點為無進展生存期和6分鐘步行試驗的結果。在第一項試驗中，435例患者隨機接受吡非尼酮2,403 mg/d、吡非尼酮1,197 mg/d或安慰劑。在第二項試驗中，344例患者則隨機接受吡非尼酮2,403 mg/d或安慰劑。

　　第一項試驗表明，72周后吡非尼酮組患者的平均FVC下降了8.4%，而安慰劑組患者下降了12.4%。在第二項試驗中，第72周時FVC變化的組間差異無統計學意義吡非尼酮組下降9.0%，安慰劑組下降9.6%，不過在前48周P=0.005以及所有試驗時間點P=0.007的分析中吡非尼酮的療效都較為顯著。

　　兩項試驗的合并分析顯示，較之安慰劑組，吡非尼酮使FVC下降≥10%的患者比例減少了30%，在臨床實踐中FVC下降≥10%被視為死亡的預測因子之一。無進展生存期分析顯示，吡非尼酮使死亡或疾病進展風險下降了26%，第72周時6分鐘步行距離的平均變化縮小了31%。此外，吡非尼酮組的總死亡率19例，6%低于安慰劑組29例，8%，與IPF相關的死亡率12例，3%也低于安慰劑組25例，7%，盡管這兩項試驗并非針對死亡率而設計，檢驗效能有限。

　　不過，在這兩項試驗中，吡非尼酮組不良反應的發生率均顯著高于安慰劑組，包括惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏感、皮疹和眩暈。

　　研究者承認上述研究存在一定的局限性，比如所納入的患者病情均為輕至中度，合并癥較少，這意味著試驗結果“不一定適用于更廣范圍的患者人群”。而且，“鑒于多重統計學檢驗沒有進行校正，因此有可能過度闡釋了試驗結果”。此外，也沒有評估治療72周以后的安全性和耐受性。

　　希臘德謨克里特大學的Demosthenes Bouros博士在隨刊述評中寫道，吡非尼酮“可能適用于那些即便預期療效不明顯也愿意接受潛在不良后果的IPF患者。”成功治療IPF“很可能需要聯用以肺纖維增生的多個通路為作用靶點的多種治療。” Lancet 2011 May 14 [doi:10.1016/S0140- 67361160546-1]。

　　基于這兩項Ⅲ期試驗的初步結果，2008年吡非尼酮在日本獲準用于IPF的治療，2008年2月歐盟藥品管理局建議歐盟各國允許吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未獲得美國FDA的批準用于IPF的治療。本月早些時候，雖然專家小組以9：3的投票結果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多試驗證據才能正式批準吡非尼酮。

　　該研究由吡非尼酮的生產商InterMune公司資助。InterMune公司參與了試驗的設計、數據收集、數據分析、數據維護以及報告撰寫。Noble博士聲明擔任InterMune的研究者之一，其余11名作者中除2名外均聲明與InterMune存在關系或為InterMune公司雇員。Bouros博士聲明無相關經濟利益沖突。

來源：藥品資訊網信息中心

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