研究揭示誘導癌細胞凋亡新機制

　　近日來自中科院上海生命科學研究院生化與細胞所的研究人員在新研究中揭示了新型抗腫瘤化合物誘導癌細胞凋亡的作用機理，相關研究成果于5月6日在線發表在在國際著名學術雜志《細胞死亡與分化》Cell Death and Differentiation上。

　　領導這一研究的是上海生命科學研究院生化與細胞所宋建國研究員，其1996年初開始在中科院上海生化細胞所任現職，主要研究方向是細胞分化與凋亡，包括研究研究轉化生長因子-beta在細胞增殖、凋亡和分化過程中的不同生物學效應及其相關的機制，包括其他因素或信號分子對轉化生長因子-beta介導的生物學效應的調節作用。

　　組蛋白乙酰基化是常見的表觀遺傳修飾。基因啟動子區域的高水平組蛋白乙酰基化往往會促進該基因的表達。異常的組蛋白乙酰基化與各種病理過程緊密相關。HDAC是重要的組蛋白乙酰基化調控因子，它們在很多癌癥組織中的表達過高。它們的抑制劑能有效地誘導不同組織來源的癌細胞凋亡，但在同樣的濃度下，對正常細胞的毒性作用很小，因此是一類潛在的具有良好應用前景的新型抗腫瘤化合物。胚胎性癌細胞embryonic carcinoma cells是惡性畸胎瘤組織中分化程度低、惡性程度高的那一部分細胞。它們在畸胎瘤復發和轉移過程中扮演著重要角色。傳統化療藥物對于這類癌細胞的治療效果并不理想。已有研究表明，HDAC抑制劑能夠有效地誘導胚胎性癌細胞凋亡，但是目前并不清楚其中的分子機制。

　　在這篇文章中，宋建國課題組的研究人員證實Zac1基因的表達上調在組蛋白去乙酰化酶histone deacetylase，HDAC抑制劑誘導的胚胎性癌細胞凋亡過程中起著關鍵作用。

　　研究揭示，Zac1是NF-kB的抑制因子。HDAC抑制劑通過上調其啟動子區域的組蛋白乙酰化水平而誘導它的表達。Zac1蛋白分子通過與NF-kB的p65亞基C-末端的直接結合而抑制其第468和536位絲氨酸殘基的磷酸化，引起細胞內抗凋亡信號通路NF-kB活性的抑制。這一事件的結果是胚胎性癌細胞內原有的抑凋亡-促凋亡信號通路的平衡朝著促凋亡信號占優勢這一方向傾斜，從而導致細胞凋亡。該研究為HDAC抑制劑誘導胚胎性癌細胞凋亡的分子機制提供了重大的新穎認識，對于開發腫瘤治療的分子靶點具有潛在的臨床醫學價值。

來源：藥品資訊網信息中心

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