應當警惕藥物引發的神經損傷

在常見藥物不良反應中，許多病例涉及神經系統損傷，據相關文獻報道，每年藥物不良反應病例中，約18%涉及神經系統。首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科主管藥師楊莉通過對國內外文獻進行詳細研究后總結認為，藥物引發的神經損傷原因復雜，涉及藥物眾多，易造成神經不可逆性損傷，需引起臨床醫師和藥師的足夠重視。

神經損傷表現各異

楊莉介紹說，藥物引發的神經損傷臨床表現常有神經癥狀與多樣化的精神病樣發作。神經癥狀多見眼瞼下垂、眼肌麻痹、嗅覺障礙、味覺障礙、聽覺障礙、平衡失調等；手和足出現對稱性麻木和針刺感、肌肉萎縮、膝腱和踝反射異常、肌肉無力等，嚴重者可致死。藥物引發的神經損傷的發病原因，一是藥物過敏，如長期失眠的患者在焦慮的情況下，一次或連續服用較大劑量的鎮靜催眠藥，可引起中毒性癥狀；二是藥物的蓄積作用，如溴劑可在體內造成溴化物蓄積而導致中毒；三是影響維生素的代謝過程，如抗結核藥異煙肼所引起的精神障礙是由于異煙肼影響了B族維生素的代謝而致VB6與煙酸不足；四是軀體衰弱或腦器質性病變致血腦屏障通透性改變，引起對神經的損傷，如青霉素腦病；五是個體的敏感性，如左乙拉西坦引起的無明顯劑量相關性的眩暈。

楊莉通過研究國內外文獻后總結認為，藥物引發的神經損傷的危險因素包括糖尿病、乙醇中毒、維生素缺乏、營養不良、肝或腎功能不全、慢乙酰化等。糖尿病患者因胰島素和口服降糖藥的應用，藥源性低血糖引發神經損傷較為常見。藥源性低血糖嚴重時，臨床表現為偏癱、失語、單眼失明、視物旋轉、復視、構音障礙、走路不穩、共濟失調等癥狀。因腦組織對缺血缺氧的耐受性差，尤其是海馬神經元對缺血缺氧最敏感，長時間血糖供應不足，可發生腦細胞不可逆損害。

楊莉介紹說，藥物引發的神經損傷可見于中樞及周圍神經系統，周圍神經損傷的病例較多見。

中樞神經損傷修復困難

楊莉介紹說，巴比妥類藥物（苯巴比妥）、麻醉性鎮痛藥（嗎啡、哌替啶、可待因、美沙酮）、苯二氮卓類藥物（地西泮、奧沙西泮）、青霉素類、吸入性全身麻醉藥（乙醚、氟烷）、吩噻嗪類抗精神病藥（氯丙嗪、奮乃靜）、氟喹諾酮類（環丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星）、抗膽堿藥（阿托品、顛茄、東莨菪堿）、中樞興奮藥（苯丙胺、士的寧、麻黃堿），以及其他一些藥物如碳酸鋰、糖皮質激素、鉍劑、奎尼丁等可導致中樞神經損傷。中樞神經損傷修復較為困難。

楊莉解釋說，損傷的中樞神經元再生能力有限，且中樞微環境對神經的再生與修復不利，中樞神經損傷后再生或修復較難。治療方式包括亞低溫保護、神經康復訓練、細胞及組織移植、藥物治療、拮抗髓鞘蛋白的抑制作用、自身免疫T細胞激活等。現亞低溫保護運用較廣，神經康復訓練因對損傷神經促再生與修復療效明顯而廣泛使用。

外周神經損傷機制復雜

藥物引起的外周神經損傷機制較為復雜，包括藥物進入神經干或其周圍，對神經產生直接毒性作用，出現神經微血管通透性障礙、滲出、水腫、粘連和血供障礙等。給藥時針尖直接刺傷神經干或其周圍的營養血管，出現血腫壓迫神經干；藥物作用于神經周圍組織，受刺激的組織出現粘連或纖維索帶壓迫神經干。

楊莉介紹說，呋喃類藥物（呋喃妥因、呋喃唑酮）、抗結核藥（異煙肼）、抗腫瘤藥（長春新堿、順鉑）、抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥）、氨基糖苷類抗菌藥物（鏈霉素）、多黏菌素類抗菌藥物（多黏菌素B/E）、抗真菌藥（兩性霉素B）、磺胺類抗菌藥物，以及其他一些藥物如肼屈嗪、氯喹、氨苯砜等可導致周圍神經損害。

在使用易感藥物時，發現神經系統的不正常反應如感覺異常，應立即進行檢查，發現藥物引起者，立即停用可疑的藥物；發生乙醇中毒者應補充大量的VB1，以減少神經毒性的發生，也可用VB1來預防和治療酒精依賴性患者的腦病；使用異煙肼者在未確定其代謝酶基因型前應同時使用VB6以預防神經毒性的發生；對于存在神經毒性的藥物應使用最小有效劑量；同時也應避免大劑量使用VB6，如2~6克/天，持續數月則可出現周圍神經炎。

楊莉特別指出，視神經損害四大病因之一即為藥物的不良反應，胺碘酮、乙胺丁醇、利奈唑胺、西地那非等藥在使用前必須告知患者可能出現視神經損害，一旦出現需立即停藥。

此外，楊莉還指出，位聽神經的藥源性損害在臨床也較為常見。可損害位聽神經的藥物有氨基糖苷類藥物（慶大霉素）、抗腫瘤藥（順鉑、卡鉑、長春新堿、氮芥、博來霉素）、非甾體抗炎藥物（阿司匹林、吲哚美辛）、抗瘧藥（奎寧、氯喹）、利尿劑（呋塞米、依他尼酸），以及其他一些藥物如氯霉素、四環素、萬古霉素、多黏菌素等均可導致藥源性位聽神經損害。在使用此類藥物時，應警惕是否出現眩暈、平衡失調、耳鳴，甚至耳聾，當出現這些癥狀時，需及時停藥。在服用這類藥物前，根據適應證，慎重選藥；仔細詢問家族史、過敏史、用藥史；小于6歲、孕婦、大于65歲等慎用；用藥途徑合理，避免經耳道給藥；劑量療程適當；注意藥物間相互作用，尤其避免兩種及以上的耳毒性藥物聯合使用；此外，在用藥前及用藥期間應檢查聽力，對耳毒性藥物有條件時進行治療藥物監測、觀察有無早期不良反應等。

注射性神經損傷較為特殊

楊莉介紹說，注射性神經損傷亦屬藥物引發的神經損傷。根據注射部位，注射性神經損傷分為坐骨神經損傷、橈神經損傷、正中神經損傷、臂叢神經損傷。其中坐骨神經損傷，在臨床主要為藥物注射損傷。注射抗生素對神經的損傷主要表現在神經傳導速度明顯減慢、肌肉萎縮明顯、肢體潰瘍等。硫噴妥鈉類強堿藥物注射常出現對組織強烈的刺激性，神經急性水腫，營養血管痙攣，周圍組織增生、粘連。50%葡萄糖等高滲溶液的注射可造成神經組織脫水皺縮，細胞膜的離子通透性改變，影響神經傳導功能。

預防注射所致神經損傷，注射操作人員必須熟練掌握操作技術，嚴守操作常規；清楚常用注射部位的局部解剖關系；嬰兒不宜采用臀部肌肉注射。注射后出現硬結，可用熱敷或50%硫酸鎂敷，促進藥物吸收；中等以上程度的損傷則必須采用手術治療，如減壓沖洗、解除粘連等。

治療手段有限

楊莉介紹說，目前，藥物引發的神經損傷治療手段及效果有限。為減少藥物引發神經損傷的危害，關鍵在于預防。對于易引起神經損傷的藥物，應慎重用藥；用藥期間注意藥源性疾病的出現；出現神經損傷，應及時停藥，力求早發現，早治療。此外，醫藥界人士應積極尋找有效的治療措施。

楊莉指出，藥物引發的神經損傷重在預防，其治療原則主要是病因治療、對癥治療、神經保護或營養。治療藥物相對貧乏，主要依賴于“三素”：激素、抗生素、維生素。有臨床試驗考證了VB1、VB6、VB12及其復方制劑不同劑量對神經性疼痛的短期或長期影響，證實它們對神經因損傷、感染、變性等病理性變化導致的疼痛有治療效果。隨劑量增加、用藥時間延長，它們對神經疼痛的治療效果增強。

此外，神經保護劑是一類常用但療效需進一步確證的藥物。常見的神經保護劑有谷氨酸鹽拮抗劑如利魯唑；激素；離子通道調節劑如尼莫地平、氟桂利嗪；自由基清除劑如依達拉奉；神經營養藥物如GM-1、NTF；核苷衍生物胞磷膽堿；GABA受體拮抗劑；5-HT激動劑；半胱氨酸蛋白酶（Caspase）抑制劑；神經干細胞等。現神經保護劑雞尾酒療法已成為神經損傷治療的研究熱點。神經保護劑雞尾酒療法旨在多環節、多靶點上如缺血性水腫、興奮性氨基酸釋放與受體結合、離子通道異常、鈉鈣內流、自由基、炎性反應等縮小和消除多種損傷，以達到保護神經組織的目的。

來源：中國醫藥報 作者：陳錚

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