在研丙肝藥倒逼診療標準提升

隨著Vertex與強生等三家公司聯合開發的首個直接抗病毒藥物Telaprevir以及默沙東開發的Boceprevir在2011年陸續上市，丙型肝炎的標準治療方案將有重大的改進。

目前針對丙型肝炎標準治療方法SOC為聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯合治療方案PEG-IFN/RBV，但是該標準治療方案只能根除近一半丙肝患者體中的病毒。

最近，在美國肝臟病研究協會第61屆年會上，專家們就采用新藥治療丙型肝炎提出了大致的看法。而得到最明確的結論為，隨著Vertex/強生/三菱公司開發的首個直接抗病毒藥物Telaprevir以及由默沙東開發的Boceprevir在2011年的陸續上市，丙型肝炎的標準治療方案將有重大的改進。

Telaprevir與Boceprevir

Telaprevir與Boceprevir同屬于直接抗病毒藥物中蛋白酶抑制劑PI。由近4000名患者參加的5項Ⅲ期臨床研究結果證實，Telaprevir的臨床效果略微優于Boceprevir。

在名為ILLUMINATE和名為ADVANCE的2個Ⅲ期臨床研究中，在未經治療的慢性丙型肝炎患者中采用Telaprevir加標準治療方案PEG-IFN/RBV與采用標準治療方案治療后的結果進行對比，結果發現Telaprevir治療方案組患者的持續病毒學應答SVR率為72~75%，而標準治療方案對照組患者的SVR僅為44%。ADVANCE試驗是一項3組、雙盲、安慰劑對照試驗，研究者在1,088例未經治療的慢性基因1型丙肝病毒HCV感染患者中將兩種基于Telaprevir的治療方案與標準治療進行了對照。第1組和第2組患者均接受Telaprevir750mg加標準治療，治療時間分別為8周和12周；而第3組對照患者則只接受標準治療，即聚乙二醇化干擾素α-2a180μg/周+利巴韋林1,000~1,200mg/日。第1組和第2組獲得了廣泛快速病毒學應答RVR的患者，治療結束后24周，對照組44%的患者獲得了持續病毒學應答SVR，而第1組和第2組分別有69%和75%的患者獲得了SVR，差異有統計學意義。而且，第1組和第2組獲得了廣泛RVR的患者比例分別為57%和58%，顯著高于對照組的8%。

Ⅲ期臨床研究還發現，Telaprevir可以將療程的周期縮短一半，即從以往的48周縮短至24周。而在Boceprevir的研究中，只有44%的患者可以將整個療程縮短至28周。鑒于標準治療方案PEG-IFN/RBV引起的明顯不良反應，縮短療程周期可以作為Telaprevir明顯的優勢之一。ILLUMINATE試驗是一項Ⅲ期開放性試驗，旨在確定將Telaprevir加標準治療的用藥方案從24周延長到48周是否對已經獲得了廣泛RVR的未經治療的基因型1HCV患者有益。共有540例患者先接受了12周的Telaprevir治療方案。在獲得了RVR的352例患者中，322例繼續接受治療，將其隨機分配至24周或48周治療組。24周組和48周組分別有92%和87.5%的患者獲得了SVR，差異無統計學意義。

基于種族和肝損害程度的數據分析顯示，24周組和48周組獲得了廣泛RVR的黑人患者中均有88%獲得了SVR，晚期肝臟纖維化/硬化患者中分別有82%和88%獲得了SVR。48周組與不良事件相關的治療終止率高于24周組12.5%比0.6%，這提示更宜采用短療程治療。該試驗的意向性治療分析表明SVR的總發生率高達72%，這證實了以病毒學應答為指導的基于Telaprevir的治療方案可有效用于未經治療的患者。

REALIZE研究在先前已采用標準治療卻無病毒學應答的基因1型丙肝患者中進行，研究對象包括復發患者；對治療藥物有部分應答的患者；以及對標準治療藥物無應答的患者。在該項Ⅲ期臨床研究中，將Telaprevir的治療效果在所有先前治療無效的患者中進行評估，結果表明，在復發患者中Telaprevir治療方案的持續病毒學應答SVR達到了83~88%，而在與之對應的名為RESPOND-2的研究中，復發患者對Boceprevir的SVR為65-79%。在對治療藥物部分應答的患者中，teleprevir組患者的SVR率達到54~49%。而在RESPOND-2的研究中,對治療藥物部分應答患者對Boceprevir的SVR率為40~52%。

Vertex公司與默沙東都打算于2010年年底的時候完成對Telaprevir與Boceprevir的新藥申報工作，如果獲批的話，Telaprevir與Boceprevir將在2011年年中的時候上市。目前，分析家們預測由于Telaprevir的優勢，telaprevir與Boceprevir的市場將呈現7/3的格局。

其他抗病毒在研藥物

在附圖中標出了處于臨床開發狀態的第二代蛋白酶抑制劑。與Telaprevir和Boceprevir相比，在這些候選藥物中，有些藥物的安全性和耐受性更好，服用方案更方便，而且療效可能更好。

而增強療效的驗證研究要求必需與預期新的SOC方案進行一對一的對比。該預期新的SOC方案中含有即將獲批的新的DAAs藥物，即當Telaprevir或者Boceprevir批準之后，而預期新SOC則為Telaprevir或者Boceprevir與PEG-IFN/RBV的組合。一般而言，藥品審評機構都要求將候選藥物與新的SOC方案進行最小劑量的非劣效性對比實驗。

根據目前的研發狀態，在這些DAAs候選藥物中，除了強生公司與Medivir公司合作開發的蛋白酶抑制劑TMC435350以及羅氏公司和Pharmasset公司合作開發的核苷酸聚合酶抑制劑NPI在新的SOC出臺之前能進入關鍵的Ⅲ期臨床研究之外，其他候選藥物都將在新的SOC方案出臺之后才能進入關鍵的Ⅲ期臨床研究見附表。

第一代蛋白酶抑制劑由于安全性和療效的問題備受爭議，從目前第二代核苷酸聚合酶抑制劑和非核苷酸聚合酶抑制劑的研究數據來看，這些候選藥物的抗病毒活性與強效的蛋白酶抑制劑相似，而且出現的不良反應也可以接受。

在臨床研究中核苷酸聚合酶抑制劑還顯示出了高活性的抵抗病毒對藥物產生耐受的作用。在研究中無病毒爆發并且削弱了病毒發生耐受選擇變異的能力。羅氏與Pharmasset公司聯合開發的RG7128與Pharmasett公司的PSI-7977被譽為這些候選化合物中最先進最有效的化合物。而非核苷酸聚合酶抑制劑藥物的抗病毒活性低于平均值，這類化合物對早期爆發的病毒敏感，所以在DAAs候選化合物中競爭力較弱。

HCVNS5A蛋白抑制劑可以干擾病毒的復制，他們是HCVDAAs類化合物中快速崛起的一類化合物。早期臨床研究的數據表明，NS5A抑制劑與蛋白酶抑制劑一樣的有效圖1，因而這類藥物的出現將為CHC患者未來的治療提供更多的選擇。

2016年市場達100億

由于丙肝是一種慢性進行性疾病，診斷后不需要進行及時的治療。甚至有些患者并不知道自己是感染者，所以隨著病情的進展以及治療的延遲無形中提高了對藥物治療療效的要求。所以新的高效抗病毒藥物的獲批必然推動市場的需求量。類似的情況在過去也有出現，當默沙東的PEG-Intron在2001年獲批后，美國新增HCV感染者的人數就增加了3倍。隨后全球HCV的市場也翻了一番，從2001年的14.5億美元增加到2003年的29億美元。同樣，隨著Telaprevir和Boceprevir的獲批，未來治療方案的療效可能是現有標準治療方案的3~4倍。有分析家們預測，2009年全球HCV的市場份額為44億美元，到2016年該市場將達到80億~100億美元。

來源：醫藥經濟報 作者：石永進 諸葛明

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