在國際市場上掌握原料藥市場主動權

有“抗生素最后一道防線”之稱的亞胺培南/西司他丁鈉，是目前抗重癥感染的首選藥物，其制造技術被視為衡量一個國家高端抗生素工業水平的重要標志。為了徹底改變該產品長期被國外制藥巨頭壟斷的局面，浙江工業大學、浙江海正藥業股份有限公司共同開發成功亞胺培南/西司他丁鈉化學-酶法合成關鍵技術，成為手性生物催化與化學合成結合在我國制藥工程領域成功應用的范例，并由此在國際原料藥市場上掌握了主動權。

業內專家對這項成果的評價是：亞胺培南/西司他丁鈉成功實現規模化生產，對我國碳青霉烯類抗生素產業的發展，乃至制藥工業水平的提升具有重要的推動作用。

項目第一完成人、浙江工業大學教授鄭裕國表示，亞胺培南/西司他丁鈉是目前碳青霉烯和青霉烯類抗生素藥物市場中銷售最好的品種。其合成工藝復雜，質量要求高，研發難度極大。由于缺乏關鍵中間體S-2,2-二甲基環丙烷甲酰胺核心制造技術，光學純度等指標難以達到藥典要求，國外企業又嚴格控制其出口，在這個項目實施前，亞胺培南/西司他丁鈉長期被國際制藥巨頭壟斷，國內全部依賴進口。

中間體S-2,2-二甲基環丙烷甲酰胺的手性合成是制約整個項目的關鍵。國際上合成手性二甲基環丙烷骨架最常用的方法為化學拆分法，步驟冗長，拆分試劑昂貴，有毒有害溶劑用量大。最突出的問題是難以尋找溶解度差異足夠大的拆分試劑-溶劑來實現藥物合成所需的高光學純度。

科研人員根據有機化學逆合成分析原理，選擇R,S-2,2-二甲基環丙腈為底物，在國內外首創了S-2,2-二甲基環丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶兩步酶法生物催化新工藝。針對工藝中涉及的酶源選擇和催化劑合成問題，項目還發明了全新的立體選擇性酰胺酶高通量篩選技術和雙酶耦聯生物催化過程強化技術。與現有化學法相比，新工藝利用生物催化劑對手性分子構象的識別能力，進行選擇性催化，從而徹底革除了有毒有害溶劑的使用，合成步驟由8步縮短至2步，光學純度由97%提高到99%以上，滿足了藥物合成對手性中間體光學純度的嚴格要求。

亞胺培南/西司他丁鈉自上市以來一直采用全化學合成工藝，溶劑物料比高，反應條件苛刻，中間體質量控制難，生產成本高、收率低的問題十分突出。在破解關鍵中間體酶法合成技術的基礎上，項目組對原有全部合成工藝進行重構，從廉價化工原料出發，結合手性生物催化與化學合成工藝，首次提出了亞胺培南/西司他丁鈉化學-酶法合成新工藝。目前，該項目已獲國家發明專利4項，具有自主知識產權。

科研人員在創新亞胺培南/西司他丁鈉化學-酶法生產技術、提升產品質量基礎上，提出并制訂了我國第一個注射用亞胺培南/西司他丁鈉質量標準，由國家食品藥品監督管理局頒布實施。

這項技術在浙江海正藥業股份有限公司實施產業化以來，建成了國際上第一條化學-酶法生產亞胺培南/西司他丁鈉的產業化生產線和我國第一套利用腈轉化酶生產手性化學品的工業化裝置，實現了腈轉化酶產業化技術的新跨越。目前，該公司亞胺培南/西司他丁鈉及其關鍵中間體的生產規模達到了國內最大、生產成本國內外最低，質量超過歐洲藥典EP6.0和美國藥典USP32標準。其亞胺培南/西司他丁鈉原料藥在國內市場占有率達90%以上，制劑已經逐漸替代美國默克公司的進口產品進入臨床使用。

來源：中國化工報

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