制藥創新工藝合成利培酮關鍵中間體

合成利培酮關鍵中間體

利培酮為新型抗精神病藥物，是近年來臨床應用療效較好的首選抗精神病藥物之一。2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽是利培酮合成的關鍵中間體，最近，臺州學院醫藥化工學院的沈健芬等科技人員經反復研究，提出了一條利培酮關鍵中間體2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的合成新工藝：以4-哌啶甲酸、氯甲酸乙酯為起始原料，經酰胺化、傅-克酰基化反應、水解反應得到2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽，總收率為62.4%。該工藝原料易得、操作簡單、收率高。特別是將酰氯化和傅-克酰基化反應合為一步，不但簡化了操作，對收率也有一定的提高，有利于工業化生產。

合成高藜蘆酸

高藜蘆酸（3,4-二甲氧基苯乙酸）是合成β受體阻滯藥貝凡洛爾、抗心律失常藥維拉帕米以及異喹啉類生物堿的關鍵中間體。高藜蘆酸傳統的合成方法需使用劇毒的氰化物且生產成本較高。最近，浙江理工大學化學系的姚國新等科技人員經反復研究，提出了一條高藜蘆酸的合成新工藝：以鄰苯二甲醚和草酰氯單乙酯為起始原料，在無水三氯化鋁催化下反應生成3,4-二甲氧基苯乙醛酸乙酯，然后與水合肼發生Wolff-Kishner-Huang反應，再進行水解酸化反應最終得到高藜蘆酸。該工藝原料易得，無需使用昂貴及劇毒的試劑，適合工業化生產。

合成頭孢唑肟鈉

同濟大學化學系的朱佳等科技人員經反復研究，提出了一條頭孢唑肟鈉的合成新工藝：以廉價易得的乙酰乙酸乙酯為起始原料，經過亞硝化反應、溴化反應、甲基化反應、環合等一鍋反應后，再進行水解反應生成氨噻肟酸，將其與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應得到新型鄰苯二甲酰亞胺氨噻肟活性酯，然后再與7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢酸（7-ADCA）經過酰化反應、成鹽反應等最終得到藥物頭孢唑肟鈉，該工藝有效可行，總收率為58%。該路線具有原材料易得，反應條件溫和，操作簡單，環境友好，反應收率高等特點，具有較高的應用和推廣價值。

合成帕潘立酮

華東理工大學的王超等科技人員經反復研究，提出了一條帕潘立酮的合成新工藝：以2-氨基-3-羥基吡啶為起始原料，與α-乙酰基-r-丁內酯環合得到9-芐氧基-3-（2-羥乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，再經氯化反應、還原反應并脫芐基得到關鍵中間體3-（2-氯乙基）-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮。然后用該中間體與6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽進行親核取代反應最終制得帕潘立酮，總收率約為35%。

合成美普他酚

美普他酚是目前臨床使用的強效鎮痛藥的代表品種，也是許多國家推薦使用的6個激動拮抗鎮痛藥物之一。現在臨床應用的鎮痛藥大多伴有成癮性，而美普他酚的副作用較小，無成癮性，是嗎啡、杜冷丁等的理想替代品，市場需求量大。最近，沈陽藥科大學的鄭麗敏等科技人員經反復研究，提出了一條美普他酚的合成新工藝：以1,3-環己二酮和N-甲基己內酰胺為起始原料，經過醚化反應、縮合反應、氧化脫氫反應、乙基化反應和還原反應等5步反應最終合成出強效鎮痛藥美普他酚，合成總收率約為39.2%。

來源：醫藥經濟報

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